一种人参皂苷衍生物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术属于医药领域，公开了一种人参皂苷衍生物，其制备方法为：以人参皂苷(20S)‑Rh2作为前体，在酮作催化剂下，添加氧化剂和碳酸氢钠进行氧化，得到所述人参皂苷衍生物。该合成方法步骤简单，且不产生多余的副产物，有利于规模化生产和纯化。与人参皂苷20(S)‑Rh2相比，所述人参皂苷衍生物溶解性能提高了20倍，从而提高了人参皂苷作为抗肿瘤药物的应用价值；且具有更强的抗癌作用，未且见明显的毒性反应。

【技术实现步骤摘要】
一种人参皂苷衍生物及其合成方法与应用
本专利技术属于医药领域，特别涉及一种人参皂苷衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
人参皂苷(Ginsenoside)是一种固醇类化合物，三萜皂苷，主要存在于人参属药材中。人参皂苷被视为是人参中的活性成分，因而成为研究的目标。其中人参皂苷Rh2单体对癌细胞的生长有抑制作用，能诱导肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤细胞异常分化，抗肿瘤转移，与化疗药物联用能起到增效减毒的作用。目前的研究表明，人参皂苷Rh2以20(S)-Rh2和20(R)-Rh2两种立体异构体形式存在，其手性碳-20中心羟基的空间结构不同。其中20(R)-Rh2对正常细胞的毒性较小，但是对肿瘤细胞的杀灭效果也较差；与20(R)-Rh2相比，20(S)-Rh2对肿瘤细胞的杀灭效果更好，但是其对正常细胞的毒性也较大，且溶解性也有所不足。因此，希望对人参皂苷Rh2进行改性处理，从而得到性能更为优良的人参皂苷衍生物。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种人参皂苷衍生物，与其前体20(S)-Rh2相比，能够达到更好的肿瘤抑制效果和更小的细胞毒性，且溶解性得到显著增强。本专利技术还公开了所述人参皂苷衍生物的合成方法。一种人参皂苷衍生物，所述人参皂苷衍生物为如下结构所示的化合物或其在药学上可接受的盐：上述人参皂苷衍生物的合成方法，包括以下步骤：包括以下步骤：以人参皂苷(20S)-Rh2作为前体，在酮作催化剂下，添加氧化剂和碳酸氢钠进行氧化，得到所述人参皂苷衍生物。本专利技术通过对人参皂苷(20S)-Rh2进行氧化，在侧链上引入极性基团，以实现增加人参皂苷(20S)-Rh2亲水性的目的。经试验，在同等条件下，所述人参皂苷衍生物的溶解性能较20(S)-Rh2提高20倍以上，达到引入极性基团所预期的效果。然而，让专利技术人感到意外的是，相比于20(S)-Rh2单体，所述人参皂苷衍生物对肿瘤细胞的抑制效果显著上升，且对正常细胞的毒性明显减弱，这是专利技术人所不曾预料到的优良效果。优选的，所述氧化剂选自过氧硫酸氢钾复合盐或过氧化氢。优选的，所述氧化剂选用过氧硫酸氢钾复合盐时，反应的pH值为6.0-7.0；所述氧化剂选用过氧化氢时，反应的pH值为3.0-5.0。一种抗肿瘤药物，包含上述的人参皂苷衍生物。目前人参皂苷已广泛应用于抗肿瘤领域，而本专利技术所述人参皂苷衍生物具备更好的肿瘤抑制效果，可应用于制备抗肿瘤的药物。优选的，所述抗肿瘤药物中所述人参皂苷衍生物的质量含量为5-30％。优选的，所述抗肿瘤药物中还包括药学上可接受的辅料。上述人参皂苷衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。实验表明，本专利技术所述人参皂苷衍生物对肺部肿瘤的抑制效果良好，且对动物无不良影响。优选的，所述肿瘤包括肺癌、宫颈癌、肝癌和乳腺癌。上述人参皂苷衍生物在制备抗肿瘤转移药物中的应用。实验表明，本专利技术所述人参皂苷衍生物可剂量依赖地抑制α-enolase(糖酵解酶)和stathmin蛋白等肿瘤转移标志物的表达，具有良好的抗肿瘤转移的作用。相对于现有技术，本专利技术的有益效果如下：(1)与人参皂苷(20S)-Rh2相比，本专利技术所述人参皂苷衍生物在水中的溶解性能提高了20倍，大大提高了人参皂苷作为抗肿瘤药物的应用价值；(2)与人参皂苷(20S)-Rh2相比，本专利技术所述人参皂苷衍生物具有更强的抗癌作用，且未见明显的毒性反应；(3)本专利技术所述人参皂苷衍生物的合成方法步骤简单，且不产生多余的副产物，因此有利于规模化生产和纯化。附图说明图1表示人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2对LLC-1异种移植瘤的体内抑瘤作用；图2表示荷瘤小鼠腹腔注射人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2后的体重变化情况；图3表示荷瘤小鼠腹腔注射人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2后的各器官重量情况；图4表示C57BL/6小鼠口服7天人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2的存活率；图5表示C57BL/6小鼠口服7天人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2的体重变化情况；图6表示人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2抑制LLC-1异种移植瘤的肿瘤转移情况；图7表示人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2减少肿瘤转移负担的区域面积；图8表示荷瘤小鼠具代表性的肺转移性病灶的H&E染色图像；图9表示人参皂苷衍生物20(S)-Rh2E2对荷瘤小鼠肿瘤组织中α-enolase和stathmin表达量的影响。具体实施方式为了让本领域技术人员更加清楚明白本专利技术所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本专利技术要求的保护范围不构成限制作用。以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。在本专利技术的具体实施方式中，所用过氧硫酸氢钾复合盐(mono-persulfatecompound)，环氧化双缩酮催化剂(Shiepoxidationdiketalcatalyst(Ketone))，NaHCO3和EDTA二钠购自Sigma-Aldrich公司。反应中使用的水为Milli-Q水，乙腈为HPLC级。1H-NMR和13C-NMR在BrukerAscend600NMR光谱仪上测定。耦合常数以Hz表示，四甲基硅烷为内标，化学位移值以ppm表示。高分辨质谱图(HRMS)在Agilent6230ESI-TOF-MS(电喷雾电离飞行时间)质谱仪上以正离子模式测定。实施例1一种人参皂苷衍生物的合成方法，包括以下步骤：取1g人参皂苷(20S)-Rh2溶于600mL乙腈-EDTA二钠混合溶液(乙腈与EDTA二钠的体积比为1：1，EDTA二钠在混合溶液中的浓度为4×10-4mol/L)。将4942mg的过氧单磺酸钾盐(mono-persulfatecompound)和2104mg的NaHCO3的混合物缓慢加入至上面制得的(20S)-Rh2溶液中，调节反应pH值至6.0-7.0。称量1245mg的环氧化双缩酮催化剂(Shiepoxidationdiketalcatalyst(Ketone))，完全溶解于150mL乙腈后，逐滴加入到上述(20S)-Rh2反应溶液中，室温搅拌过夜。反应液过滤，并减压回收乙腈后，进行ODS柱层析，50％-90％甲醇梯度洗脱，经TLC检测(薄层色谱)合并相同组分，得到700mg目标产物(即人参皂苷衍生物)，将该人参皂苷衍生物表示为(20S)-Rh2E2。该人参皂苷衍生物(20S)-Rh2E2的表征数据为：HighResolution-ESI-MS(Positiveionmode):m/z639.4480[M+H]+(calculatedforC36H63O9:639.4467).1H-NMR(600MHz,C5D5N)δ:δ4.98(2H,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种人参皂苷衍生物，其特征在于，所述人参皂苷衍生物为如下结构所示的化合物或其在药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种人参皂苷衍生物，其特征在于，所述人参皂苷衍生物为如下结构所示的化合物或其在药学上可接受的盐：





2.权利要求1所述人参皂苷衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以人参皂苷(20S)-Rh2作为前体，在酮作催化剂下，添加氧化剂和碳酸氢钠进行氧化，得到所述人参皂苷衍生物。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧硫酸氢钾复合盐或过氧化氢。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选用过氧硫酸氢钾复合盐时，反应的pH值为6.0-7.0；所述氧化剂选用过氧化氢时，反应的pH值为3....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘良，黄锦伟，白丽萍，黄琦，熊皓铭，
申请(专利权)人：澳门科技大学，
类型：发明
国别省市：澳门;82