用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的嘧啶衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示的苯胺基‑嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本发明专利技术还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由ErbB家族中EGFR、HER2和/或HER4所介导的多种疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
本专利技术提供了一种具有调节ErbB家族激酶活性的嘧啶衍生物。具体而言，本专利技术涉及氮杂芳环酰胺类化合物的用途。本专利技术涉及氮杂芳环酰胺化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本专利技术还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR或HER2或HER4所介导的多种疾病的方法，包括非小细胞肺癌等。
技术介绍
在抗癌药物领域中，对于新的具有更好的活性/选择性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR、HER2、和HER4是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中某些酪氨酸残基的磷酸化，并且激活参与细胞增殖和生存的多种细胞内信号传导通路，包括PI3K-AKT-mTOR信号通路和RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。erbB家族信号传导的失调可导致细胞增殖、侵入、转移和血管生成，并且已在肺癌、头颈部癌和乳腺癌等癌症中有报道。因此，作为抗癌药物开发的靶点，靶向于EGFR或HER2或HER4的许多药物目前已经进入临床试验阶段或者在临床上已得到应用。据报道在亚洲大约有35％的非小细胞肺癌(NSCLC)病人具有肿瘤相关的EGFR突变(新英格兰杂志，NewEnglandJournalofMedicine，2004年350期，2129页)。EGFR突变绝大部分发生在位于编码激酶作用域的18-21外显子处，并且这些突变通常是具有突变等位基因拷贝数扩增的杂合子，其中90％的EGFR突变是由于19外显子缺失或21外显子L858R错义导致的。这些最普遍的EGFR激活突变(21外显子L858R错义和19外显子缺失delE746_A750)相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加，同时对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性耐药，例如EGFR20外显子由于看门残基T790M(gatekeepermutation)的突变。EGFR突变也包含上述两个以上的突变共同发生，例如：DT突变表示T790M的错义和19外显子的缺失(delE746_A750)；LT突变表示T790M和L858R的错义。在非小细胞肺癌中，EGFR20外显子插入突变的频率从4-9.2％不等(自然综述(NatureReviews)杂质，2017年第17期，637页)，绝大多数EGFR20外显子插入发生在氨基酸767-774之间的编码区，包括A767、S768、D770、P772、和H773。这些EGFR20外显子插入突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等临床批准的可逆或不可逆EGFR激酶抑制剂的亲和力有不同程度的降低，从而导致这种突变产生对EGFR现有靶向药物的抗性。本领域中仍然需要能够有效抑制包括EGFR20外显子插入等突变的新化合物，针对这一类尚未被满足的临床需求进行新药研究和开发。换言之，本领域需要对20外显子插入的EGFR突变体显示较高的抑制、同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的化合物，从而不仅能够发挥抗癌效力，而且能够降低与抑制野生型EGFR相关的不良反应和毒理学(例如皮疹和/或腹泻)。HER2的过表达常发生在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、以及非小细胞肺癌中。在目前临床治疗方案中，尽管可以使用Herceptin靶向于HER2治疗HER2扩增的乳腺癌，但依然有一部分HER2阳性乳腺癌患者对Herceptin没有响应，这可能是由于HER2耐药所导致的。另外，在2-4％非吸烟人群患有非小细胞肺癌的患者中，HER2的Exon20插入了氨基酸序列YVMA，使得这类患者对已知的HER2抑制剂具有耐药性。因此，临床上也缺乏靶向针对HER220外显子插入突变的有效药物。HER4同样被证明其突变或扩增与癌症有关，尤其是小细胞肺癌，另外HER4对乳腺癌的治疗和预后也有一定的影响。据统计，HER4突变存在于1-2％东亚癌症患者。而目前临床上仍然缺乏靶向HER4的有效药物。为了解决这一问题，专利技术人经过研究后，令人惊讶地发现了一类氮杂芳环酰胺类化合物，其对于EGFR20外显子插入突变具有较高的抑制活性，部分化合物展示出对于20外显子点突变(如S768I，L861Q)、HER220外显子插入突变以及HER4具有较高的抑制活性。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Y选自C，N，C-CF3，和C-Cl；X选自C和N；G选自芳基、杂芳基或杂环基，优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、C6-C10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基、C1-6卤代烷基或C1-C6胺基烷基的取代基所取代；R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R3选自氢或C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C3-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自以下基团：另一方面，本专利技术提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：Y选自C；X选自CH2，NH，和O；M与嘧啶环(Y＝C)组成稠合杂芳基或杂环基，M选自与嘧啶环稠合的杂芳基或杂环基，优选包括嘧啶环在内的C5-C10的杂芳基、C4-C10杂环基、所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代；或者当M未与嘧啶环(Y＝C)组成稠合杂芳基或杂环基，则Y选自C-Cl和C-CF3；R1选自以下基团：R3选自氢或C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C3-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190329 CN 2019102527144;20190709 CN 2019106160311.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
Y选自C，N，C-CF3，和C-Cl；
X选自C和N；
G选自芳基、杂芳基或杂环基，优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、C6-C10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基、C1-6卤代烷基或C1-C6胺基烷基的取代基所取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；
R3选自氢或C1-6烷基；
或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C3-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自以下基团：





2.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:



Y选自C；
X选自CH2，NH，和O；
M与嘧啶环(Y＝C)组成稠合杂芳基或杂环基，M选自与嘧啶环稠合的杂芳基或杂环基，优选包括嘧啶环在内的C5-C10的杂芳基、C4-C10杂环基、所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代；
或者当M未与嘧啶环(Y＝C)组成稠合杂芳基或杂环基，则Y选自C-Cl和C-CF3；
R1选自以下基团：



R3选自氢或C1-6烷基；
或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C3-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱程刚，杨铉，张朝春，陈超乐，包丽茗，徐良亮，郭玉函，
申请(专利权)人：深圳福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44