本发明专利技术提供以蛋白质为主的生物标记及生物标记组合，其可用于定性病人卵巢癌状态及子宫内膜癌状态。尤其，发现抗菌蛋白（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）为卵巢癌及子宫内膜癌二者的生物标记；且发现一组生物标记包括抗菌蛋白、甲状腺素运送蛋白（ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）及任选的其它标记，其有用于将个体样本分类为卵巢癌或非卵巢癌。该等生物标记可通过ＳＥＬＤＩ质谱术检测。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卵巢癌及子宫内膜癌的生物标记抗菌蛋白(HEPCIDIN)
本案请求美国临时专利申请案60/662， 090，申请日2005年3月 11日的禾又益，该案全文以引用方式并入此处。大致上本专利技术有关临床诊断。先前技术卵巢癌属于已开发国家的最具有致命性的妇科恶性疾病。每年单 于美国即有约23,000名妇女被诊断出患有此种疾病，每年几乎有 14,000名妇女死于卵巢癌(Jamal， A.等人，CA癌症J. Clin， 2002; 52:23-47)。尽管癌症治疗的进展，过去20年间卵巢癌的死亡率几乎 未曾改变(Id)。与疾病被诊断出的阶段相关的存活率梯度陡峭，因此 早期诊断仍然是改善卵巢癌病人的长期存活率的最重要因素。后期诊断出卵巢癌的预后不良，确证诊断程序的成本高及风险 高，且于一般族群普及率相对低，共同造成卵巢癌对试验敏感度及试 验专一性有极端苛刻要求用来筛检一般族群的卵巢癌。适合早期检测与早期诊断癌症的肿瘤标记的识别对改善病人的 临床结果有极大展望。特别重要地是由模糊症状或无症状病人或患有 身体检査时不容易接近的肿瘤的病人，肿瘤标记的识别变成特别重要。 尽管相当致力于直接早期诊断，但至今为止尚未发展出具有成本效益 的筛检试验(Paley PJ. ， Curr 0pin Oncol, 2001; 13 (5) : 399-402)， 当妇女于诊断时通常出现弥漫性疾病。(0zols RF等人，上皮卵巢癌。 于Hoskins WJ, Perez CA， Young RC编辑，妇科肿瘤原理与实务， 第3版，费城Lippincott、 Williams及Wilkins; 2000年，981-1057 页)。于约30%至40%第一期卵巢癌，已经最被明确特征化的肿瘤标记 亦即CA125呈阴性，于多种良性疾病CA125的浓度升高。(Meyer T.等人，Br J癌症，2000;82 (9) : 1535-8 ;Buamah P. ， J Surg Oncol， 2000; 75 (4) :264-5;Tuxen MK等人，癌症治疗Rev， 1995;21 (3):215-45)。 CA125用作为基于族群的筛检工具用来早期筛检及诊断卵巢癌，由于其 敏感度低及专一性低而受妨碍。(MacDonald ND等人，Eur J Obstet Gynecol R印rod Biol， 1999; 82 (2) : 155-7; Jacobs I.等人，Hum R印rod: 1989;4 (1) :1-12;Shih I-M等人，卵巢癌的肿瘤标记于DiamandisEP， Fritsche， H. ， Lilja， H. , Chan， D. W.及Schwartz, M.编辑。月中瘤标 记生理、病理、技术与临床应用。费城AACC)。虽然骨盆超音波扫描 且近来阴道超音波扫描已经用来筛检高风险病人，但两种技术的敏感 度和专一性皆不足以应用于一般族群(MacDonald ND等人，参见上文)。 晚近致力于使用CA125与额外肿瘤标记的组合(Woolas RP XF等人，J Natl癌症Inst, 1993;85 (21) : 1748-51; Woolas RP等人，Gynecol Oncol， 1995;59 (1) : 111—6;Zhang Z.等人，Gynecol Oncol， 1999;73 (1):56-61;Zhang Z.等人，多种标记用来检测第一期上皮卵巢癌的用 途神经网路分析改善性能。美国临床肿瘤学会2001年；年度会议摘 要)用于纵向癌症风险研究模型(Skates SJ等人，癌症，1995;76 (10 Suppl) :2004-10)，及用于与超音波衔接来用作为第二线试验(Jacobs IDA等人，Br Med J， 1993:306 (6884) : 1030-34;Menon U TA等人， 英国产科学及妇科学期刊2000;107 (2) :165-69)已经显示用于改良整 体试验专一性具有展望的结果，此点对于诸如卵巢癌等普及率相当低 的疾病有关键重要性。也参考Menem等人J.Clin肿瘤学(2005)23 (31):7919-26。由于末期卵巢癌的预后悲惨， 一般同意医生须接受有最少10%阳 性预测值的试验。(Bast， R. C.等人，癌症治疗及研究， 2002; 107:61-97)。将此点扩大至一般族群， 一般筛检试验要求大于70% 的敏感度及99. 6%专一性。目前并无任何既有的血清标记诸如CA125、 CA72-4、或M-CSF个别可发挥此种效能(Bast， R. C.等人，Int J Biol 标记，1998;13:179-87)。如此，相当需要有新颖的血清标记，该等血清标记个别或与其它 标记或诊断研究模型组合可发挥早期检测卵巢癌所要求的敏感度和专 一性(Bast, R.C.等人，卵巢癌的早期诊断展望与实际。卵巢癌ISIS 医疗媒体公司(ISIS Medical Media Ltd.),英国牛津)。由于卵巢癌的发生率低，无法理解有意图具有适当阳性预测性意 图用于无症状妇女的筛检试验。但已经验证，即使于无全面性筛检试 验的存在下，确实能改善卵巢癌病人的长期存活率的一项因素为妇科 肿瘤专家所做适当分类(Craig， CC等人，手术专长对卵巢癌病人照护 程序及结果的影响，J Natl Cane Inst， 2006:98， 172-80)。对于妇 女呈现给医生的症状提示可能患有卵巢质块的病例，此点特别为真。如此期望有一种可靠而准确的测定病人的卵巢癌状态的方法，结 果可用来处置个体的治疗。
技术实现思路
发现抗菌蛋白为卵巢癌(侵袭性上皮癌)的生物标记。进一步发现 抗菌蛋白为患有子宫内膜癌病人所差异性存在的生物标记。更特别， 发现生物样本中的抗菌蛋白浓度于卵巢癌病人比非卵巢癌升高，于子 宫内膜癌比非子宫内膜癌升高。换言之，抗菌蛋白浓度的升高是与卵 巢癌且与子宫内膜癌有交互关联。于若干实施例中，欲区别诊断的疾病状态有卵巢癌相对于良性卵 巢疾病；卵巢癌相对于良性妇科疾病；卵巢癌相对于选自于子宫内膜 异位、子宫纤维瘤、乳癌及子宫颈癌的妇科疾病；恶性病(例如乳癌或 结肠癌)以外的卵巢疾病；第一期卵巢癌相对于非卵巢癌及卵巢癌的复 发相对于非卵巢癌。基于所测定的状态，适用于进一步程序，包括额 外诊断试验或治疗程序或方案。进一步发现，当抗菌蛋白浓度用来与其它生物标记浓度组合时， 诊断试验的预测能力改良。更特别，抗菌蛋白浓度升高与甲状腺素运 送蛋白浓度降低是与卵巢癌有交互关联。抗菌蛋白浓度升高与甲状腺 素运送蛋白浓度降低连同Apo Al (浓度降低)、转铁蛋白(transferring) (浓度降低)、CTAP-III (浓度升高)及ITIH4内部片段(浓度升高)中的 一者或多者的浓度是与卵巢癌有交互关联。此等生物标记可与P-2微球 蛋白(浓度升高)、CA125 (浓度升高)及/或其它已知的卵巢癌生物标记 组合用于诊断试验。于一个态样中，本专利技术提供一种定性个体的卵巢癌状态的方法， 包含测量得自该个体的生物样本中的一个或多个生物标记，其中至少一个生物标记为抗菌蛋白(h印cidin);以及将该测量值或该等测量值本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种定性个体卵巢癌状态的方法，包含： （ａ）测量得自该个体的生物样本中的一个或多个生物标记，其中至少一个生物标记为抗菌蛋白（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）；以及 （ｂ）将该测量值或该等测量值与选自卵巢癌及非卵巢癌的卵巢癌状态交互关联。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：ET冯，R巴斯特，DW尚，J宋，V波杜斯特，Z张，
申请(专利权)人：赛弗吉生物系统公司，约翰霍普金斯大学，德克萨斯州系统大学管理委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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