一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法。本发明专利技术中，以化合物(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯为原料，经取代反应制备化合物(4R‑cis)‑6‑乙酰氧甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，再经水解反应制备化合物(4R‑cis)‑6‑甲羟基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，最后经选择性氧化反应获得化合物(4R‑cis)‑6‑甲醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯。本发明专利技术采用限定的方法，解决了现有工艺中取代反应收率低、反应时间长，并避免了氧化反应中高污染的氧化试剂的使用与刺激性气体的排放。本发明专利技术提供的制备方法绿色、安全、高效，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体要求涉及一种瑞舒伐他汀中间体即(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的化学合成方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀是一种HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，能够降低人体内HMG-CoA还原酶的活性，从而减少胆固醇的合成。瑞舒伐他汀还能够代偿性增加低密度脂蛋白受体数量及活性，减少低密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白。瑞舒伐他汀在降血脂降胆固醇的疗效明显好于现已上市的他汀类药物，且该药物还具有作用时间长，与其他药物的相互作用少安全性高等优点。瑞舒伐他汀经上市后并取得了良好的市场成绩，被誉为“超级他汀”。该药物最早由日本的盐野义公司于1994年完成研发工作，近年来关于该药物的研究越来越受到关注。其关键中间体(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯一般通过(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯经多步反应后得到。对于(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，所述瑞舒伐他汀中间体为式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，它以化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯为原料，依次经取代、水解、氧化反应得到，其特征在于包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，所述瑞舒伐他汀中间体为式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，它以化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯为原料，依次经取代、水解、氧化反应得到，其特征在于包括以下步骤：



1)将式(I)所示的(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐、四丁基溴化铵(TBAB)混合，在咪唑类离子液体存在下，于温度80-150℃反应1-2小时，反应结束后经处理获得式(II)所示的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
2)将步骤1)所得的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分散于甲醇中，在碱性物质存在下回流反应，反应结束后经处理获得式(III)所示的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
3)将步骤2)所得的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分散于有机溶剂中，在铜盐、乙二胺衍生物、碱性物质及分子筛存在下，于室温敞口搅拌反应或在常压的氧气氛围下反应，反应结束后经后处理获得式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物。


2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中的醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸镁或醋酸铵中的一种或几种，优选为醋酸钾或醋酸钠中的一种或两种，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐的摩尔比为1:0.5-5，优选为1:2-2.5。


3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中的咪唑类离子液体选自氯化-1-乙基-3-甲基咪唑([EMIM]Cl)或1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐([EMIM]OAc)，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与咪唑类离子液体的摩尔比为1:0.05-1，优选为1:0.2-0.3。


4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与四丁基溴化铵的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：李振华，丁昊，秦晋晶，胡荣辉，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33