【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】来自癌症相关蛋白的免疫原性异变肽及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月8日提交的美国申请号62/583,292和2017年11月30日提交的美国申请号62/592,884的优先权，其每个的全部内容在此通过引用并入以用于所有目的。对通过EFSWeb以文本文件形式提交的序列表的引用写在文件522598SEQLIST.txt中的序列表为333kb，创建于2018年11月3日，在此通过引用并入。背景肿瘤发生涉及获得一系列基本能力，包括不受控制的生长，抗死亡，具有迁移和在远距离位点生长的潜能，以及诱导新血管生长的能力。这些特征的基础是基因组的不稳定性，它会产生加速获得这些能力的遗传变异。肿瘤相关抗原(例如癌症睾丸抗原)将这些能力中的一些赋予给癌细胞，表明它们直接参与肿瘤发生，从而使其成为免疫疗法的潜在靶点。但是，有许多因素会导致肿瘤特异性T细胞在应答用于治疗癌症患者的肽疫苗时发生极小(minimal)扩增，这些因素包括T细胞耐受性、自身抗原对MHC或TCR的低亲和力以及肿瘤的免疫抑制环境。专利技术概述本文提供了用于癌症免疫疗法的方法和组合物。在一个方面，本文提供了分离的肽，所述分离的肽包含癌症相关蛋白的免疫原性片段，其中所述片段包含异变突变(heterocliticmutation)。在另一个方面，本文提供了重组李斯特菌属(Listeria)菌株，其包含核酸，所述核酸包含编码融合多肽的第一开放阅读框，其中所述融合多肽包含与癌症相关蛋白的一个或多个免疫原性片段融合的含PEST的肽，其中所述...
【技术保护点】
1.一种分离的肽，其包含癌症相关蛋白的免疫原性片段，其中所述片段包含异变突变。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20171108 US 62/583,292;20171130 US 62/592,8841.一种分离的肽，其包含癌症相关蛋白的免疫原性片段，其中所述片段包含异变突变。
2.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述异变突变是在锚定位置上突变为优选氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的分离的肽，其中所述片段的长度为约7至约11个氨基酸，长度为约8至约10个氨基酸，或长度为约9个氨基酸。
4.根据任何前述权利要求所述的分离的肽，其中所述癌症相关蛋白为癌症睾丸抗原或癌胚抗原。
5.根据任何前述权利要求所述的分离的肽，其中所述癌症相关蛋白由以下人类基因中的一个编码：CEACAM5、GAGE1、TERT、KLHL7、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、NUF2、NYESO1、PAGE4、PRAME、PSA、PSMA、RNF43、SART3、SSX2、STEAP1、和SURVIVIN。
6.根据权利要求5所述的分离的肽，其中：
(a)所述癌症相关蛋白由CEACAM5编码，并且所述片段包含SEQIDNO：100、102、104、106和108中的任一个；
(b)所述癌症相关蛋白由GAGE1编码，并且所述片段包含SEQIDNO：110和112中的任一个；
(c)所述癌症相关蛋白由TERT编码，并且所述片段包含SEQIDNO：114；
(d)所述癌症相关蛋白由KLHL7编码，并且所述片段包含SEQIDNO：116；
(e)所述癌症相关蛋白由MAGEA3编码，并且所述片段包含SEQIDNO：118、120、122和124中的任一个；
(f)所述癌症相关蛋白由MAGEA4编码，并且所述片段包含SEQIDNO：126；
(g)所述癌症相关蛋白由MAGEA6编码，并且所述片段包含SEQIDNO：128；
(h)所述癌症相关蛋白由NUF2编码，并且所述片段包含SEQIDNO：130和132中的任一个；
(i)所述癌症相关蛋白由NYESO1编码，并且所述片段包含SEQIDNO：134和136中的任一个；
(j)所述癌症相关蛋白由PAGE4编码，并且所述片段包含SEQIDNO：138；
(k)所述癌症相关蛋白由PRAME编码，并且所述片段包含SEQIDNO：140；
(l)所述癌症相关蛋白由PSA编码，并且所述片段包含SEQIDNO：142；
(m)所述癌症相关蛋白由PSMA编码，并且所述片段包含SEQIDNO：144；
(n)所述癌症相关蛋白由RNF43编码，并且所述片段包含SEQIDNO：146；
(o)所述癌症相关蛋白由SART3编码，并且所述片段包含SEQIDNO：148；
(p)所述癌症相关蛋白由SSX2编码，并且所述片段包含SEQIDNO：150；
(q)所述癌症相关蛋白由STEAP1编码，并且所述片段包含SEQIDNO：152和154中的任一个；或者
(r)所述癌症相关蛋白由SURVIVIN编码，并且所述片段包含SEQIDNO：156和158中的任一个。
7.根据权利要求6所述的分离的肽，其中：
(a)所述癌症相关蛋白由CEACAM5编码，并且所述片段由SEQIDNO：100、102、104、106和108中的任一个组成；
(b)所述癌症相关蛋白由GAGE1编码，并且所述片段由SEQIDNO：110和112中的任一个组成；
(c)所述癌症相关蛋白由TERT编码，并且所述片段由SEQIDNO：114组成；
(d)所述癌症相关蛋白由KLHL7编码，并且所述片段由SEQIDNO：116组成；
(e)所述癌症相关蛋白由MAGEA3编码，并且所述片段由SEQIDNO：118、120、122和124中的任一个组成；
(f)所述癌症相关蛋白由MAGEA4编码，并且所述片段由SEQIDNO：126组成；
(g)所述癌症相关蛋白由MAGEA6编码，并且所述片段由SEQIDNO：128组成；
(h)所述癌症相关蛋白由NUF2编码，并且所述片段由SEQIDNO：130和132中的任一个组成；
(i)所述癌症相关蛋白由NYESO1编码，并且所述片段由SEQIDNO：134和136中的任一个组成；
(j)所述癌症相关蛋白由PAGE4编码，并且所述片段由SEQIDNO：138组成；
(k)所述癌症相关蛋白由PRAME编码，并且所述片段由SEQIDNO：140组成；
(l)所述癌症相关蛋白由PSA编码，并且所述片段由SEQIDNO：142组成；
(m)所述癌症相关蛋白由PSMA编码，并且所述片段由SEQIDNO：144组成；
(n)所述癌症相关蛋白由RNF43编码，并且所述片段由SEQIDNO：146组成；
(o)所述癌症相关蛋白由SART3编码，并且所述片段由SEQIDNO：148组成；
(p)所述癌症相关蛋白由SSX2编码，并且所述片段由SEQIDNO：150组成；
(q)所述癌症相关蛋白由STEAP1编码，并且所述片段由SEQIDNO：152和154中的任一个组成；或者
(r)所述癌症相关蛋白由SURVIVIN编码，并且所述片段由SEQIDNO：156和158中的任一个组成。
8.根据权利要求7所述的分离的肽，其中：
(a)所述癌症相关蛋白由CEACAM5编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：100、102、104、106和108中的任一个组成；
(b)所述癌症相关蛋白由GAGE1编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：110和112中的任一个组成；
(c)所述癌症相关蛋白由TERT编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：114组成；
(d)所述癌症相关蛋白由KLHL7编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：116组成；
(e)所述癌症相关蛋白由MAGEA3编码，并且所述分离的肽由SEQIDNOS：118、120、122和124中的任一个组成；
(f)所述癌症相关蛋白由MAGEA4编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：126组成；
(g)所述癌症相关蛋白由MAGEA6编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：128组成；
(h)所述癌症相关蛋白由NUF2编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：130和132中的任一个组成；
(i)所述癌症相关蛋白由NYESO1编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：134和136中的任一个组成；
(j)所述癌症相关蛋白由PAGE4编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：138组成；
(k)所述癌症相关蛋白由PRAME编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：140组成；
(l)所述癌症相关蛋白由PSA编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：142组成；
(m)所述癌症相关蛋白由PSMA编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：144组成；
(n)所述癌症相关蛋白由RNF43编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：146组成；
(o)所述癌症相关蛋白由SART3编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：148组成；
(p)所述癌症相关蛋白由SSX2编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：150组成；
(q)所述癌症相关蛋白由STEAP1编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：152和154中的任一个组成；或者
(r)所述癌症相关蛋白由SURVIVIN编码，并且所述分离的肽由SEQIDNO：156和158中的任一个组成。
9.根据任何前述权利要求所述的分离的肽，其中所述片段与以下HLA类型中的一种或多种结合：HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02和HLA-B*07:02。
10.一种核酸，其编码根据任何前述权利要求所述的分离的肽。
11.根据权利要求10所述的核酸，其中所述核酸经密码子优化以在人中表达。
12.根据权利要求10所述的核酸，其中所述核酸经密码子优化以在单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)中表达。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的核酸，其中所述核酸包括DNA。
14.根据权利要求10-12中任一项所述的核酸，其中所述核酸包括RNA。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的核酸，其中所述核酸包含选自SEQIDNO：223-977及其编码相同氨基酸序列的简并变体中的任一个序列。
16.根据权利要求15所述的核酸，其中所述核酸由选自SEQIDNO：223-977及其编码相同氨基酸序列的简并变体中的任一个序列组成。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)根据权利要求1-9中任一项所述的一种或多种分离的肽或根据权利要求10-16中任一项所述的一种或多种核酸；和
(b)佐剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述佐剂包括去毒李斯特菌溶素O(dtLLO)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)蛋白、编码GM-CSF蛋白的核苷酸分子、皂苷QS21、单磷酰基脂质A、未甲基化的含CpG的寡核苷酸或MontanideISA51。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含与以下HLA类型中的每一种结合的肽或编码与以下HLA类型中的每一种结合的肽的核酸：HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02和HLA-B*07:02。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
(a)表3所示的肽中的两个或多个或编码表3所示的肽中的两个或多个的核酸；
(b)表5所示的肽中的两个或多个或编码表5所示的肽中的两个或多个的核酸；
(c)表7所示的肽中的两个或多个或编码表7所示的肽中的两个或多个的核酸；
(d)表9所示的肽中的两个或多个或编码表9所示的肽中的两个或多个的核酸；
(e)表11所示的肽中的两个或多个或编码表11所示的肽中的两个或多个的核酸；
(f)表13所示的肽中的两个或多个或编码表13所示的肽中的两个或多个的核酸；
(g)表15所示的肽中的两个或多个或编码表15所示的肽中的两个或多个的核酸；
(h)表17所示的肽中的两个或多个或编码表17所示的肽中的两个或多个的核酸；
(i)表19所示的肽中的两个或多个或编码表19所示的肽中的两个或多个的核酸；或者
(j)表21所示的肽中的两个或多个或编码表21所示的肽中的两个或多个的核酸。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
(a)表3所示的所有肽或编码表3所示的所有肽的核酸；
(b)表5所示的所有肽或编码表5所示的所有肽的核酸；
(c)表7所示的所有肽或编码表7所示的所有肽的核酸；
(d)表9所示的所有肽或编码表9所示的所有肽的核酸；
(e)表11所示的所有肽或编码表11所示的所有肽的核酸；
(f)表13所示的所有肽或编码表13所示的所有肽的核酸；
(g)表15所示的所有肽或编码表15所示的所有肽的核酸；
(h)表17所示的所有肽或编码表17所示的所有肽的核酸；
(i)表19所示的所有肽或编码表19所示的所有肽的核酸；
(j)表21所示的所有肽或编码表21所示的所有肽的核酸。
22.一种重组细菌菌株，其包含核酸，所述核酸编码根据权利要求1-9所述的任一种分离的肽。
23.一种重组细菌菌株，其包含一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码根据权利要求1-9所述的分离肽中的两种或更多种。
24.根据权利要求23所述的重组细菌菌株，其中所述两种或更多种肽包含：
(a)表3所示肽中的两个或多个或编码表3所示肽中的两个或多个的核酸；
(b)表5所示肽中的两个或多个或编码表5所示肽中的两个或多个的核酸；
(c)表7所示肽中的两个或多个或编码表7所示肽中的两个或多个的核酸；
(d)表9所示肽中的两个或多个或编码表9所示肽中的两个或多个的核酸；
(e)表11所示肽中的两个或多个或编码表11所示肽中的两个或多个的核酸；
(f)表13所示肽中的两个或多个或编码表13所示肽中的两个或多个的核酸；
(g)表15所示肽中的两个或多个或编码表15所示肽中的两个或多个的核酸；
(h)表17所示肽中的两个或多个或编码表17所示肽中的两个或多个的核酸；
(i)表19所示肽中的两个或多个或编码表19所示肽中的两个或多个的核酸；或者
(j)表21所示肽中的两个或多个或编码表21所示肽中的两个或多个的核酸。
25.根据权利要求24所述的重组细菌菌株，其中所述两种或更多种肽包含：
(a)表3所示的所有肽或编码表3所示的所有肽的核酸；
(b)表5所示的所有肽或编码表5所示的所有肽的核酸；
(c)表7所示的所有肽或编码表7所示的所有肽的核酸；
(d)表9所示的所有肽或编码表9所示的所有肽的核酸；
技术研发人员：R·珀蒂，麦可·F·宾矽欧塔，B·科德，D·巴里，
申请(专利权)人：阿德瓦希斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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