包括转移抑制剂的共疗法制造技术

提供了增加有需要的患者中对化学治疗剂或免疫治疗剂的响应的方法，和治疗有需要的患者中的癌症的方法，包括向患者施用如本公开所述的化学治疗剂或免疫治疗剂和转移抑制化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括转移抑制剂的共疗法
本技术总体地涉及用于治疗或预防癌症的化合物、组合物和方法。
技术介绍
肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因。抑制肿瘤转移将显著提高癌症患者的存活率。转移是一个多步过程，其中原发性肿瘤从其初始位点扩散到次生组织/器官。Weiss,L.Metastasisofcancer:aconceptualhistoryfromantiquitytothe1990s.CancerMetastasisRev19,I-XI,193-383(2000)；Fidler,I.J.Thepathogenesisofcancermetastasis:the'seedandsoil'hypothesisrevisited.NatRevCancer3,453-458(2003)；Valastyan,S.&Weinberg,R.A.Tumormetastasis:molecularinsightsandevolvingparadigms.Cell147,275-292,(2011)。肿瘤细胞迁移和器官侵犯是转移中的关键步骤。ndeelis,J.,Singer,R.H.&Segall,J.E.Thegreatescape:whencancercellshijackthegenesforchemotaxisandmotility.AnnuRevCellDevBiol21,695-718(2005)。迁移向肿瘤细胞提供了离开原发性肿瘤床(局部侵犯)、进入血管、然后离开循环并渗入远处的组织/器官的能力。对局部肿瘤生长的生物学有着重要的新见解，并且这些见解正被用作治疗的新目标。但是，了解和中断肿瘤转移的过程也至关重要，因为这最终是导致癌症死亡的终点事件。为了进行细胞迁移和侵犯，肌动蛋白细胞骨架必须通过形成聚合物和束来重组以引起细胞形状的动态变化。同上；Mogilner,A.&Rubinstein,B.Thephysicsoffilopodialprotrusion.BiophysJ89,782-795(2005)；Pollard,T.D.&Cooper,J.A.Actin,acentralplayerincellshapeandmovement.Science326,1208-1212,(2009)。在肌动蛋白丝支承的形态结构中，最显著的突出细胞器中的一者是丝状伪足，其是细胞形状和运动性事件的基础。Mattila,P.K.&Lappalainen,P.Filopodia:moleculararchitectureandcellularfunctions.NatRevMolCellBiol9,446-454,(2008)。丝状伪足是质膜下方肌动蛋白细胞骨架重塑时形成的手指样质膜突起。可以将它们视为细胞的用于检测和同化信号以及探索并移入周围的微环境的感觉器官。avenport,R.W.,Dou,P.,Rehder,V.&Kater,S.B.Asensoryroleforneuronalgrowthconefilopodia.Nature361,721-724,doi:10.1038/361721a0(1993)；Bentley,D.&Toroian-Raymond,A.Disorientedpathfindingbypioneerneuronegrowthconesdeprivedoffilopodiabycytochalasintreatment.Nature323,712-715,doi:10.1038/323712a0(1986)；Sanders,T.A.,Llagostera,E.&Barna,M.Specializedfilopodiadirectlong-rangetransportofSHHduringvertebratetissuepatterning.Nature497,628-632,doi:10.1038/nature12157(2013)。它们含有通过成束蛋白交联成平行束的长肌动蛋白丝。转移性肿瘤细胞富含丝状伪足，并且丝状伪足的数量与其侵犯性相关。丝状伪足样突起也已被证明对于转移性肿瘤细胞与转移性微环境相互作用并在次生组织处生长至关重要。ue,T.,Brooks,M.W.,Inan,M.F.,Reinhardt,F.&Weinberg,R.A.Theoutgrowthofmicrometastasesisenabledbytheformationoffilopodium-likeprotrusions.Cancerdiscovery2,706-721(2012)。成束蛋白是丝状伪足中主要的肌动蛋白交联剂，并且没有显示出与其他肌动蛋白结合蛋白的氨基酸序列同源性。J.J.,Kane,R.E.&Bryan,J.Formationoffilopodiaincoelomocytes:localizationoffascin,a58,000daltonactincross-linkingprotein.Cell17,285-293(1979)；Bryan,J.&Kane,R.E.Separationandinteractionofthemajorcomponentsofseaurchinactingel.JMolBiol125,207-224(1978)；Yamashiro-Matsumura,S.&Matsumura,F.PurificationandcharacterizationofanF-actin-bundling55-kilodaltonproteinfromHeLacells.JBiolChem260,5087-5097(1985)；Vignjevic,D.等人，Formationoffilopodia-likebundlesinvitrofromadendriticnetwork.JCellBiol160,951-962(2003)；Vignjevic,D.等人，Roleoffascininfilopodialprotrusion.JCellBiol174,863-875(2006)；Adams,J.C.Rolesoffascinincelladhesionandmotility.CurrOpinCellBiol16,590-596(2004)。它的分子量约为55kDa，并且用作单体。它将10至30条平行的肌动蛋白丝固定在一起为直的、紧凑的和刚性的束，以形成丝状伪足(直径为60nm至200nm)并赋予肌动蛋白束不同的机械刚度。Tilney,L.G.,Connelly,P.S.,Vranich,K.A.,Shaw,M.K.&Guild,G.M.Whyaretwodifferentcross-linkersnecessaryforactinbundleformationinvivoandwhatdoeseachcross-linkcontribute？JCellBiol143,121-133(1998)；Claessens,M.M.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增加有需要的患者中对化学治疗剂或免疫治疗剂的响应的方法，包括：/n向所述患者施用由式(I)表示的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171122 US 62/590,0671.一种增加有需要的患者中对化学治疗剂或免疫治疗剂的响应的方法，包括：
向所述患者施用由式(I)表示的化合物:



或其互变异构体、和/或其药学上可接受的盐；
其中，
R2是6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；其中，所述6元至10元芳基或5元至10元杂芳基任选地被1个至4个R4取代，其中，每个R4独立地选自由以下组成的组：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、苯基(任选地被低级烷基、卤代或低级卤代烷基、或-OH取代)和-NR10SO2R7；
每个R3独立地选自由以下组成的组：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10和-NR10SO2R7；
m是0、1、2或3；
R7是低级烷基；并且
每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10连同与其附接的一个或多个原子一起形成4元至6元环；
Y选自由以下组成的组：CF3、Cl、F和Me，
其中，所述患者正在经历或即将经历化学疗法或免疫疗法。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者正在经历或即将经历免疫疗法。


3.如权利要求2所述的方法，其中，所述免疫疗法选自免疫检查点抑制剂，诸如抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体。


4.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者正在经历或即将经历化学疗法。


5.如权利要求4所述的方法，其中，所述化学疗法选自紫杉醇、环磷酰胺或多柔比星。


6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述由式(I)表示的化合物和化学治疗剂或免疫治疗剂在彼此的一年内施用。


7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述由式(I)表示的化合物和化学治疗剂或免疫治疗剂在彼此的一个月内施用。


8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述由式(I)表示的化合物和化学治疗剂或免疫治疗剂一起施用。


9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述患者患有癌症。


10.如权利要求9所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤、星形细胞瘤、间皮瘤、结肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、泌尿系统癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、肝癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌、口腔癌、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌和喉癌。


11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在式I的化合物中，R2是任选地被1个至4个R4取代的5元杂芳基或6元杂芳基。


12.如权利要求11所述的方法，其中，在所述式I的化合物中，R2任选地被1个至4个R4取代，并且R2选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、咪唑、吡咯和吡唑。


13.如权利要求11所述的方法，其中，在所述式I的化合物中，R2选自由以下组成的组：





14.如权利要求11所述的方法，其中，在所述式I的化合物中，R4不是任选的且选自由以下组成的组：低级烷基、卤代、低级卤代烷基、-OH、-OR7、氰基和苯基，所述苯基任选地被甲基取代，并且其中，R7是低级烷基或低级卤代烷基。


15.如权利要求11所述的方法，其中，在所述式I的化合物中，m是0。


16.如权利要求11所述的方法，其中，所述式I的化合物选自：






或其互变异构体、和/或其药学上可接受的盐。


17.如权利要求16所述的方法，其中，所述式I的化合物是：



或其互变异构体、和/或其药学上可接受的盐。


18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述方法是增加对化学治疗剂的响应的方法。


19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述方法是增加对免疫治疗剂的响应的方法。


20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述患者是成人。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄新云，珏·吉莉安·张，克里斯蒂·永·舒尔，
申请(专利权)人：康奈尔大学，诺维塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US