【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合的双环化合物
技术介绍
法尼醇X受体(FXR)是配体激活的转录因子的核激素受体超级家族的成员。胆汁酸是FXR生理配体。被胆汁酸激活后，FXR调控各式各样的标靶基因，该等标靶基因关键性地参与控制胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态。于是，FXR在胆汁淤积性疾病、非酒精性脂肪肝病和炎症性肠病的发病机制中扮演重要角色。
技术实现思路
本专利技术所述的是用于合成FXR调节剂的方法，其中该FXR调节剂是(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)、(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)、或(E)-6-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物3)，或其药学上可接受的盐。本专利技术另外所述的是包含下列的药物组合物：(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)、(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)或(E)-6-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1...
【技术保护点】
1.一种用于制备(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 US 62/514,0601.一种用于制备(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)的方法：
该方法包括使具有下列结构的化合物：
与酸、接着与碱接触。
2.如权利要求1所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与碱和3,4-二氟苯甲酰氯接触。
3.如权利要求2所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下与酸接触。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酸是盐酸。
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
与叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷接触。
6.如权利要求5所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与雷尼镍、二碳酸二叔丁酯、和25重量％氨水溶液在氢气氛下接触。
7.如权利要求6所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
与碱，接着与酰胺偶联剂和异丙胺接触。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是氢氧化锂或氢氧化钠。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中该酰胺偶联剂是EDCI、HATU或HOBt。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与(2-异丙氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴化物和溴(三叔丁基膦)钯(I)二聚体接触。
11.如权利要求10所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与4-甲氧基苄基氯和碳酸钾接触。
12.如权利要求11所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与三甲基甲硅烷基氰化物和溴化铟(III)接触。
13.如权利要求12所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与甲基溴化镁接触。
14.如权利要求13所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在乙酸中，与溴和乙酸钠接触。
15.如权利要求14所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与水合肼接触。
16.如权利要求15所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
与原甲酸三乙酯和乙酸酐接触。
17.一种用于制备(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)的方法：
该方法包括使具有下列结构的化合物：
与酸、接着与碱接触。
18.一种用于制备(E)-6-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物3)的方法：
该方法包括使具有下列结构的化合物：
与酸、接着与碱接触。
19.如权利要求17或18中任一项所述的方法，其中该酸是三氟乙酸。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中该碱是饱和碳酸氢钠水溶液。
21.如权利要求17所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与碱和4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰氯盐酸盐接触。
22.如权利要求18所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与碱和3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰氯接触。
23.如权利要求21或22中任一项所述的方法，其中该碱是氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下与酸接触。
25.如权利要求24所述的方法，其中该酸是盐酸。
26.如权利要求24或权利要求25所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
与叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷接触。
27.如权利要求26所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与雷尼镍、二碳酸二叔丁酯、和25重量％氨水溶液在氢气氛下接触。
28.如权利要求27所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与(2-异丙氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴化物和溴(三叔丁基膦)钯(I)二聚体接触。
29.如权利要求28所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与4-甲氧基苄基氯和碳酸钾接触。
30.如权利要求29所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与三甲基甲硅烷基氰化物和溴化铟(III)接触。
31.如权利要求30所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与甲基溴化镁接触。
32.如权利要求31所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在乙酸中，与溴和乙酸钠接触。
33.如权利要求32所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
在溶剂的存在下，与水合肼接触。
34.如权利要求33所述的方法，其中具有下列结构的化合物：
是通过以下方法制备，该方法包括使具有下列结构的化合物：
与原甲酸三乙酯和乙酸酐接触。
35.一种用于制备(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)的方法，包括：
A)使具有下列结构的化合物：
...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·普拉特，R·莫汉，
申请(专利权)人：阿卡纳治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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