一种怡莱霉素F衍生物及其在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种怡莱霉素F衍生物及其在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。本发明专利技术通过对怡莱霉素F进行改造获得活性更强的怡莱霉素F衍生物，如下式所示，可以用于制备抗结核分枝杆菌药物，为开发新型抗结核药物提供分子实体，具有潜在的药物研发价值。

【技术实现步骤摘要】
一种怡莱霉素F衍生物及其在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用
：本专利技术属于天然产物化学结构修饰领域，具体涉及一种怡莱霉素F衍生物及其在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。
技术介绍
：结核分枝杆菌是威胁人类健康的重要传染性病原菌，已是危及全球公共卫生安全的社会问题之一，严重阻碍社会的发展。数据显示，结核病致死率已超过艾滋病(HIV)，成为传染病死亡的首要病因。目前，全球约有近15亿人为肺结核潜伏感染人群，其中有1/10的人群具有复发的潜在可能，每年约有1千万人患结核病，死亡率将近16％。然而，多重耐药结核菌、泛耐药结核菌和全耐药结核菌的出现和传播，大大增加结核病防治工作的困难。因此，寻找新型抗结核药物显得尤为紧迫。海洋微生物已成为新型抗菌抗生素的重要来源。怡莱霉素F是一种海洋链霉菌来源的环肽类化合物，具有较好的体外抗结核分枝杆菌活性，最低抑制浓度(MIC)达1.2μM。活性化合物的结构修饰，往往是天然产物成药的必经之路，有望提高原型分子活性或改善其药代动力学特征。
技术实现思路
：本专利技术的第一个目的是提供具有抗结核分枝杆菌活性的怡莱霉素F衍生物。本专利技术的怡莱霉素F衍生物，其为式I中的任一化合物：本专利技术的第二个目的是提供式I所示化合物1-10的制备方法，具体方法如下：将怡莱霉素F与氨基酸甲酯或苄胺衍生物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺的催化下反应获得。当氨基酸甲酯为L-蛋氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、L-苏氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯时，其产物分别为化合物1、2、3、4、5、6；当苄胺衍生物为苄氨、对氟苄氨、对氯苄氨、对三氟甲基苄氨时，其产物分别为化合物7、8、9、10。优选，是在反应结束后用饱和氯化钠萃取，弃去水层，有机层合并浓缩，经纯化分离得到化合物1-10。通过试验发现，化合物1-4、7-8具有对结核分枝杆菌较强的抑制作用，可作为抗结核药物研究的先导物，为开发新型抗结核药物提供参考，对于结核病治疗药物领域具有较好的开发价值。本专利技术的第三个目的是提供怡莱霉素F衍生物或其药用盐在抗结核分枝杆菌中的应用。本专利技术的第四个目的是提供一种抗结核分枝杆菌药物，其特征在于，含有有效量的式I所示的任一怡莱霉素F衍生物或其药用盐作为活性成份。优选，所述的怡莱霉素F衍生物是式I中的化合物1、2、3、4、7或8。本专利技术通过对怡莱霉素F进行改造获得活性更强的怡莱霉素F衍生物，可以用于制备抗结核分枝杆菌药物，为开发新型抗结核药物提供分子实体，具有潜在的药物研发价值。附图说明：图1是化合物1的高分辨质谱图；图2是化合物2的高分辨质谱图；图3是化合物3的高分辨质谱图；图4是化合物4的高分辨质谱图；图5是化合物5的高分辨质谱图；图6是化合物6的高分辨质谱图；图7是化合物7的高分辨质谱图；图8是化合物8的高分辨质谱图；图9是化合物9的高分辨质谱图；图10是化合物10的高分辨质谱图；具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：怡莱霉素F衍生物化学合成的通法。精密称取100mg怡莱霉素F，溶解于10mL二氯甲烷中，加入20mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、14mg1-羟基苯并三唑和15μL三乙胺后，加入17-30mg氨基酸甲酯(L-蛋氨酸甲酯-产物对应化合物1、L-色氨酸甲酯-产物对应化合物2、L-酪氨酸甲酯-产物对应化合物3、L-苏氨酸甲酯-产物对应化合物4、L-苯丙氨酸甲酯-产物对应化合物5、L-异亮氨酸甲酯-产物对应化合物6)或苄氨衍生物(苄氨-产物对应化合物7、对氟苄氨-产物对应化合物8、对氯苄氨-产物对应化合物9、对三氟甲基苄氨-产物对应化合物10)。室温反应3-5小时后，加入饱和氯化钠溶液萃取3遍，弃去水层，有机层合并浓缩，获得粗产物。对上述粗产物分别进行反向ODS(YMC-PackODS-Acolumn，250×20mm,5μm)半制备高效液相色谱分离纯化(CH3CN/H2O体积分数40％～70％梯度洗脱30min，流速2.5mL/min)，得到化合物1-10，其具体保留时间依次为，22.6、22.4、21.2、21.0、23.2、22.9、22.3、22.8、23.2、23.7min。化合物1-10的高分辨质谱如图1-10所示，其核磁归属数据如下所示：化合物1，黄色固体，1HNMR(700MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.11–7.06(m,3H),6.14(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.54–5.48(m,1H),5.23(d,1H),5.19(d,J＝17.4Hz,1H),5.17–5.13(m,1H),4.84(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),4.78–4.74(m,2H),4.69(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),4.60(t,J＝4.2Hz,1H),4.58–4.53(m,2H),4.46(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.41(dd,J＝13.1,11.4Hz,1H),3.18(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),3.00(dd,J＝13.0,10.5Hz,1H),2.88–2.83(m,1H),2.79–2.76(m,1H),2.71(s,3H),2.70(s,1H),2.68(s,3H),2.61–2.53(m,2H),2.50–2.45(m,1H),2.29(ddd,J＝13.3,11.0,3.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.10–2.05(m,2H),2.00–1.94(m,1H),1.75–1.70(m,8H),1.68–1.60(m,3H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.11–1.05(m,1H),0.99(d,J＝5.8Hz,3H),0.96(d,J＝5.9Hz,3H),0.38(d,J＝6.7Hz,3H),0.12(d,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(176MHz,MeOD)δ179.06,174.42,173.92,173.84,173.82,172.85,172.24,170.65,169.44,154.70,145.42,139.12,136.96,135.56,131.47,130.43,129.56,126.73,125.49,125.08,122.23,121.18,120.42,119.43,115.40,114.14,108.89,60.23,59.84,59.28,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.怡莱霉素F衍生物，其为式I中的任一化合物：/n

【技术特征摘要】
1.怡莱霉素F衍生物，其为式I中的任一化合物：





2.一种权利要求1中式I所示化合物1-10的制备方法，其特征在于，
将怡莱霉素F与氨基酸甲酯或苄胺衍生物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺的催化下反应获得。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当氨基酸甲酯为L-蛋氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、L-苏氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯时，其产物分别为化合物1、2、3、4、5、6；
当苄胺衍生物为苄氨、对氟苄氨、对氯苄氨、对三氟甲基苄氨时，其产物分别为化合物7、8、9、10。

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠建华，李骏，刘志永，马俊英，张天宇，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44