含环化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种如式(I)所示的含环化合物、所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者制备方法及用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种新型含环化合物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其医药上的应用。
技术介绍
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，肿瘤细胞又可通过多种途径逃脱机体免疫系统的监视，因此导致肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是通过调动机体免疫系统来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)，从而控制和杀伤肿瘤细胞。因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的新疗法。IDO(吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase))是目前进入临床研究阶段的最有潜力的肿瘤免疫治疗的小分子药物靶点之一。1969年Hayaishi小组(Hayaishi O.等人,Science,1969,164,389–396)首次在细胞内发现IDO，它是一种含有亚铁血红素的单体酶，其cDNA编码蛋白由403个氨基酸组成，分子量为45kDa，是催化色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(例如兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶。肿瘤微环境中多种细胞的IDO高表达，导致色氨酸代谢耗竭，犬尿氨酸水平升高，从而阻断T细胞的活化，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡，增强调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制作用，促使肿瘤逃脱机体的免疫监视。除肿瘤外，IDO与老年痴呆、白内障等疾病的发生相关。此外，IDO还涉及神经病学和精神病学障碍(如抑郁症、心境障碍)以及由于IDO异常高表达导致色氨酸降解引发的其它疾病，例如宫内胎儿排斥反应、病毒感染(如AIDS)、自身免疫疾病、细菌感染例如莱姆病和链球菌感染等。因此，抑制IDO活性具有巨大的治疗价值。Incyte公司研发的IDO小分子抑制剂Epacadostat目前在临床I/II期试验中与PD-1抗体keytruda或PD-L1抗体avelumab组合治疗多种癌症，例如晚期或转移型实体瘤、复发型胶质母细胞瘤等。Bristol-Myers Squibb公司的IDO小分子抑制剂BMS-986205目前在临床III期试验中与Nivolumab联用治疗多种癌症，例如晚期肾脏细胞癌、未治疗的转移型或不可切除的黑色素瘤；在临床I/II期试验中与Nivolumab和LAG-3抗体relatlimab联用治疗晚期恶性肿瘤。NewLink Genetics也正在开展多个indoximod(NLG-8189)与其它药物联用的临床试验，例如在临床II/III期试验中与PD-1抗体keytruda或Nivolumab联用治疗转移型黑色素瘤。公开的IDO抑制剂专利包括WO2016073770、WO2016073774、WO2016073738等。IDO抑制剂具有治疗和预防多种疾病的巨大潜能，但是目前尚未有抑制IDO的药物上市。为了达到更好的治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效低毒的IDO抑制剂、其药物组合物和其相关的治疗方法。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供一种具有新型含环结构的安全有效的IDO抑制剂，所述IDO抑制剂为式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：R1-X1-X2-X3-R6式IR1选自C6-C14芳基、5-14元杂芳基和9-10元芳基并杂环基；所述的C6-C14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、-C(O)R10、-SO2R10、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8或-NR7R8；X1为连接键、-O-或-C(＝O)-；X2为X3为连接键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-NH-或5-6元杂芳基-C(O)-；X为O、NR11或CHNO2；m＝0、1或2；n＝0或1；r＝1、2或3；t＝0、1或2；Q为CH、N、COH、CF、CMe、CNH2、CNMe或CNMe2；R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和C1-C6羟烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2或4-7元杂环基，所述4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C<本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180319 CN 2018102222673;20181109 CN 201811331310如式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：



其中，
R
1选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基，或9-10元芳基并杂环基；所述的C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

X
1为连接键、-O-或-C(＝O)-；

X
2为

X
3为连接键、-NH-、
-NHSO
2-、-SO
2NH-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-NH-或5-6元杂芳基-C(O)-；

X为O、NR
11或CHNO
2；

m＝0、1或2；
n＝0或1；
r＝1、2或3；
t＝0、1或2；
Q为CH、N、COH、CF、CMe、CNH
2、CNHMe或CNMe
2；

R
2和R
3各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基或C
1-C
6羟烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH
2、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基，所述4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基或C
1-C
6羟烷基，或者R
2、R
3和与它们相连的C原子一起形成环P，所述的环P选自C
3-C
6环烷基或4-7元杂环基；

R
4和R
5各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6羟烷基或C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、C
1-C
6卤代烷基、CN、CO
2H、-NR
7R
8、C(O)NR
7R
8或-NR
9C(O)R
10；

R
6选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-C
6-C
14芳基、-CH
2-5-14元杂芳基、C
3-C
7环烷基或3-14元杂环基；所述的C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-C
6-C
14芳基、-CH
2-5-14元杂芳基、C
3-C
7环烷基、3-14元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

R
7、R
8和R
9各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基或4-7元杂环基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH
2、NHMe、NMe
2或CO
2H，或R
7、R
8和与它们相连的N原子一起形成4-7元杂环基；

R
10选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基或4-7元杂环基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH
2、NHMe、NMe
2或CO
2H，或者，R
9、R
10和与它们连接的N原子和C原子一起形成4-7元杂环基，或者，R
9、R
10和与它们连接的N原子和S原子一起形成4-7元杂环基；

R
11选自氢、OH、CN、-SO
2R
12或-C(O)R
13；

R
12选自C
1-C
6烷基或C
3-C
6环烷基；所述的C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、OC
1-C
6烷基、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基；

R
13选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基或C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、C
1-C
6卤代烷基、CN、C(O)NH
2、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基；

R
19选自H、C
1-C
6烷基、卤素或C
3-C
6环烷基，所述C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素或CN；

R
20和R
20′各自独立地选自H、OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10或-SO
2R
10；

A环为苯基或5-6元杂芳基；
B环为可任选地被一个或多个下列基团取代的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10或-SO
2R
10；

并且，式I满足以下条件：
(1)当X
1为连接键，且X
2为
时，X
3不为

(2)当X
1为连接键或-O-，X
2为
R
2和R
3不相连接成环，Q为CH或N，n＝0或1，m为0、1或2，t为0、1或2，且m和t不同时为0时，X
3不为
-NHC(O)NH-、-NHSO
2-或-SO
2NH-；

(3)当X
1为连接键或-O-，X
2为
R
2和R
3不相连接成环，Q为CH或N，m为0、1或2，t为0、1或2，m和t不同时为0，n＝1，且R
1为取代或未取代的
(T
1和T
2为CH或N)时，X
3不为5元杂芳基；以及

(4)当X
1为连接键或-O-，X
2为
R
2和R
3不相连接成环,Q为CH或N，m为0、1或2，t为0、1或2，m和t不同时为0，n＝1，R
1为取代或未取代的
(T
1和T
2为CH或N)，且X
3为连接键时，R
6不为取代或未取代的苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基或咪唑并哒嗪基。



权利要求1的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基或9-10元芳基并杂环基；所述的C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或9-10元芳基并杂环基；所述的C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或9-10元芳基并杂环基；所述的C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基，或9-10元芳基并杂环基；所述的C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、甲基、C
3-C
6环烷基、甲氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的甲基、甲氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或
其中环P′为苯基或5-7元杂芳基；所述的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或5-7元杂芳基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、甲基、C
3-C
6环烷基、甲氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的甲基、甲氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基；所述的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、甲基、C
3-C
6环烷基、甲氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的甲基、甲氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基；所述的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、CN、甲基、CF
3、CHF
2或甲氧基；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基；所述的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、甲基、氰基或甲氧基。



权利要求1或2的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桂英，韩润丰，游泽金，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51