3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种新的调控或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)活性的3‑吲唑啉酮类化合物，其制备方法及其在医药学上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或其可药用的盐治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的方法以及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明专利技术还涉及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

3-indazolinones, their preparation and application in medicine

The invention relates to a new 3 \u2011 indazolinone compound for regulating or inhibiting the activity of indoleamine 2,3 \u2011 dioxygenase (IDO), a preparation method and its application in medicine. In particular, the invention relates to a compound shown in general formula (I) and a medicinal salt thereof, a pharmaceutical composition containing the compound or the medicinal salt thereof, a method of applying the compound or the medicinal salt thereof to treat and / or prevent Ido mediated related diseases, especially tumors, and a preparation method of the compound or the medicinal salt thereof. The invention also relates to the use of the compound or its medicinal salt or pharmaceutical composition containing the compound or its medicinal salt in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of IDO mediated related diseases, especially tumors. The substituents of general formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】
3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
本专利技术涉及一种新的调控或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的含有3-吲唑啉酮类化合物或其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、所述化合物或其可药用的盐的制备方法以及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途和其使用方法。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种含血红素的单体蛋白，广泛分布于除肝脏以外的组织中，催化色氨酸氧化降解成犬尿氨酸，是犬尿氨酸代谢途径的限速酶。色氨酸是T细胞增殖的必需氨基酸，同时也是合成神经递质的前体物质。如果细胞微环境中的色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸的水平增高，会导致T细胞停滞于G1中期，从而对T细胞的增殖、分化和活性产生影响。IDO在正常细胞内呈低水平表达，但在很多肿瘤组织中过度表达，导致肿瘤局部色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成，进而介导肿瘤局部的T细胞免疫耐受，在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥了重要作用。如果IDO的活性受到抑制，肿瘤细胞周围的色氨酸代谢得到有效的阻止，可促进T细胞的生长，从而增强机体免疫系统对抗肿瘤的功能。因此，IDO抑制剂的研发已成为肿瘤免疫治疗药物研究的前沿热点。临床前研究显示IDO的选择性抑制剂INCB-024360单次给药能有效地把空白小鼠血浆IDO的活性抑制在IDO缺陷小鼠的水平，重复给药阻碍了CT26肿瘤的扩大(Koblishet.al，Mol.CancerTher.2010,9,489-98)。IDO抑制剂还可以与其它抗肿瘤小分子药物及免疫检查点抑制剂，比如CTLA-4、PD-1和PD-L1等抗体进行联合治疗，以加强药物的抗肿瘤疗效。小分子IDO抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合免疫治疗处于临床试验中，比如indoximod/ipilimumab、epacadostat/pembrolizumab、epacadostat/nivolumab、indoximod/MEDI-4736等的联合治疗临床试验。初步临床结果显示IDO小分子抑制剂和PD-1联合用药，具有附加效应，在多种肿瘤治疗上取得良好的疾病控制率，且比PD-1/CTLA-4副作用小，展现出广阔的肿瘤免疫治疗前景(AACR，2017；ASCO，2017)。除了癌症，IDO还与其他很多疾病相关，比如免疫抑制、慢性感染、病毒感染、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿关节炎)、神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)等。因此，IDO抑制剂具有巨大的治疗价值。目前小分子IDO抑制剂药物还处于临床试验阶段，除了Incyte的INCB-024360(epacadostat)，还有NewLinkGenetics的indoximod和百时美施贵宝的BMS-986205等。由于IDO抑制剂在单独和联合免疫治疗多种肿瘤以及其它疾病中所展示的前景，其开发吸引了众多生物制药公司的关注，现已公开了一系列的IDO抑制剂的专利申请，其中包括WO2006122150A1、WO2011056652A1、WO2013069765A1、WO2014186035A1、WO2015002918A1、WO2016073738A2、WO2016073770A1、WO2016181348A1、WO2016161960A1、WO2017079669A1等等，但仍需开发新的化合物，其具有更好成药性和在免疫治疗中更高的应答率。经过不断努力，本专利技术设计了具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抑制IDO活性的效果和作用。
技术实现思路
本专利技术提供作为IDO抑制剂的一种通式(I)所示的化合物：或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4不同时为N；R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或4-7元杂环基；或者，R1和R2与连接的碳原子共同形成一任选含有选自O、N和S的杂原子的3-7元环；A为N或CR4；B为N或CR5；L为键、-O-或-CR6R7-；C为任选取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；R3独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR、-SR、-NR2、-S(O)mR、-S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R，或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、OH，或任选取代的C1-4烷基或-O-C1-4烷基；R6和R7各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；R独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在同一个氮原子上的两个R任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有选自O、N和S的另外的杂原子的4-7元杂环；m为1或2。本专利技术的一个实施方案涉及上述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4中至多一个为N；R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；A为N或CR4；B为N或CR5；L为键或-O-；C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；R3独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR、-SR、-NR2、-S(O)mR、-S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R，或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、OH、C1-4烷基或-O-C1-4烷基；R独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在同一个氮原子上的两个R任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有选自O、N和S的另外的杂原子的4-7元杂环；m为1或2。本专利技术的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4中至多一个为N；R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基；A为N或CH；B为N或CH；L为键；C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的5-10元杂芳基；R3独立地选自H、卤素、氰基，或任选取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基或4-7元杂环基；所述任选取代是指被选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR′本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物：



或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4不同时为N；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或4-7元杂环基；或者，R1和R2与连接的碳原子共同形成一任选含有选自O、N和S的杂原子的3-7元环；
A为N或CR4；
B为N或CR5；
L为键、-O-或-CR6R7-；
C为任选取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R3独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR、-SR、-NR2、-S(O)mR、-S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R，或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、OH，或任选取代的C1-4烷基或-O-C1-4烷基；
R6和R7各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；
R独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在同一个氮原子上的两个R任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有选自O、N和S的另外的杂原子的4-7元杂环；
m为1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4中至多一个为N；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；
A为N或CR4；
B为N或CR5；
L为键或-O-；
C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R3独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR、-SR、-NR2、-S(O)mR、-S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R，或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、OH、C1-4烷基或-O-C1-4烷基；
R独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在同一个氮原子上的两个R任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有选自O、N和S的另外的杂原子的4-7元杂环；
m为1或2。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自N或CR3，但Z1、Z2、Z3和Z4中至多一个为N；
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基；
A为N或CH；
B为N或...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：北京诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11