(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及大于1公斤的大量制备(S)：1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(S)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
((3，5
‑
二甲氧苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺的制备工艺


[0001]本专利技术涉及一种处于治疗癌症的临床试验中的FGFR抑制剂(S)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
((3,5
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二甲氧苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺的制备工艺，以及该制备过程中使用的新型中间体。
[0002]专利技术背景
[0003](S)
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(1
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丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
((3,5
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二甲氧苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
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1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物I)是一种强效的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂。化合物I可用于治疗癌症、炎症和其他FGFR相关疾病(WO2018/049781)。专利WO2018/049781(实施例21)公开了一个制备约1克化合物I的合成方法。
[0004]因此需要一种高效的、可放大的且纯度可控的化合物I的制备工艺，尤其是可用于超过1公斤的大量制备。
[0005]专利技术详述
[0006]本专利技术涉及一种高纯度和高收率的(S)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
((3，5
‑
二甲氧苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物I)的制备工艺。该工艺适用于大量生产(超过0.5公斤，优选超过1公斤，超过2公斤或超过5公斤)。该工艺可提供纯度≥90％、或≥95％、或≥98％、或≥99％的化合物I。
[0007][0008]本专利技术的第一个实施方案提供了化合物I的一种制备工艺。该工艺包括以下步骤：(a)4和7在一种或多种合适的催化剂、一种或多种合适的碱以及一种或多种合适的溶剂存在下，于50～140℃通过菌头偶联反应(Sonogashira coupling)得到5，
[0009][0010]其中PG为保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)，优选为Boc；X为离去基团，优选为Cl、Br或I。
[0011](b)5在一种或多种合适的溶剂中用合适的酸(例如HCl)脱保护，得到6或其盐(例如HCl盐)。
[0012][0013](c)在一种或多种合适的碱和一种或多种合适的溶剂中，将6或其盐用丙烯酰氯酰胺化，得到化合物I。
[0014][0015]在步骤(a)中，菌头偶联在一种至两种催化剂和碱的存在下使末端炔与杂芳基卤反应。为了将4转化为5，在低氧含量(<2％)的氮气气氛下的反应器内将起始物料4和7、一种或多种合适的催化剂以及一种或多种合适的碱在一种或多种合适的溶剂中混合反应而得到5。反应温度为50
‑
140℃、或50
‑
120℃、或50
‑
110℃、或60
‑
120℃，优选65
‑
85℃。反应时间通常为8至48小时。
[0016]本专利技术中使用的合适的催化剂选自含钯催化剂、含铜(I)
[0017]催化剂或一种或多种含钯催化剂和一种或多种含铜(I)催化剂的组合。含钯催化剂包括但不限于有机钯化合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)C12)和无机钯化合物，包括与Pd(OAc)2配位的各种配体，例如Ph3P、P(tBu)3、PPh2Cy、Cy3P
‑
HBF4和BINAP。含铜(I)的催化剂包括但不限于Cu2O、CuCl、CuBr、CuI、CuCN等Cu(I)盐，优选为CuI。
[0018]步骤(a)中使用的合适的碱包括有机碱，例如胺碱(例如，三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、N
‑
甲基吗啉)、吡啶、取代的吡啶等，以及无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、Li3PO4、Li2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4、LiF、KF、CsF。
[0019]步骤(a)中使用的合适的溶剂选自有机溶剂、水或一种或多种有机溶剂和水的混合物。有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1，4
‑
二恶烷、1，2
‑
二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、EtOAc、iPrOAc、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷、丙酮、丁
‑2‑
酮等。
[0020]在步骤(b)中，添加合适的酸以去除5的保护基而得到6或其盐。
[0021]合适的酸包括强酸，例如HCl、HBr、HI、H2sO4、HClO4、对甲苯磺酸、三氟乙酸等，优选为HCl。
[0022]步骤(b)中使用的合适溶剂选自但不限于四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1，4
‑
二恶烷、甲醇、乙醇、甲苯、EtOAc、iPrOAc、二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷、丙酮等。
[0023]在步骤(c)中，6或其盐在一种或多种合适的溶剂中，且在碱的存在下，于0～30℃的温度下与丙烯酰氯反应1～24小时，以得到化合物I。
[0024]步骤(c)中使用的合适的碱包括有机碱，例如胺碱(例如，三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA))和无机碱，例如LiOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、Li3PO4、Li2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4。
[0025]步骤(c)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1，4
‑
二恶烷、EtOAc本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备(S)
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(1
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丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
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((3，5
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二甲氧基苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
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甲酰胺(化合物I)的方法，包括以下步骤：(a)4和7在一种或多种催化剂和第一种碱的存在下在一种或多种合适的溶剂中在50
‑
140℃下反应得到5，其中PG为保护基，包括叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，并且X为离去基团Cl、Br或I；(b)用酸除去5中的保护基，得到6或其盐；(c)将6或其盐与丙烯酰氯在第二种碱存在下反应，得到化合物I；2.一种制备(S)
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(1
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丙烯酰吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
((3,5
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二甲氧基苯基)乙炔基)
‑5‑
(甲基氨基)
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1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物I)的方法，包括以下步骤：(a)4和7在一种或多种催化剂和第一种碱的存在下在一种或多种合适的溶剂中在50
‑
140℃下反应得到5，其中PG为保护基叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，并且X为离去基团Cl、...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞育成，陈向阳，
申请(专利权)人：北京诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：