作为BTK抑制剂的桥联双环化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体抑制剂的桥联双环化合物A和B或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及制备化合物A和B或其药学上可接受的盐的方法。化合物A和B可用于治疗和/或预防由BTK或其C481突变体介导的相关疾病，尤其是癌症和自身免疫性疾病。尤其是癌症和自身免疫性疾病。尤其是癌症和自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BTK抑制剂的桥联双环化合物


[0001]本专利技术涉及适用于调节或抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体活性的桥联双环化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及这些化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术进一步涉及所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防癌症和自身免疫性疾病中的用途和使用方法。

技术介绍

[0002]BTK是一种重要的介导细胞信号转导的非受体酪氨酸激酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了重要的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
[0003]BTK抑制剂通过抑制BTK的活性而抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使BTK在B细胞相关的癌症中成为令人注目的药物靶点，比如针对治疗对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)和中枢神经系统白血病(CNSL)等等。目前已有几个BTK抑制剂上市，包括Abbvie/JNJ的ibrutinib、AZ的acalabrutinib、Beigene的zanubrutinib和Gilead/Ono的tirabrutinib，还有多种BTK抑制剂处于临床研究阶段。
[0004]除了治疗B细胞相关淋巴瘤外，BTK抑制剂还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化，分泌引起组织损伤的炎症因子，同时激活B细胞产生大量抗体，引发自身免疫反应。T细胞和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究表明，体内存在调节性B细胞，通过分泌白细胞介素10(IL
‑
10)或转化生长因子β1(TGF
‑
B1)等机制，负向调节免疫反应，抑制免疫介导的炎症反应。因此，BTK可作为自身免疫性疾病的药物靶点，如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、天疱疮等。对于自身免疫适应症，BTK抑制剂尚处于临床研究阶段。其中，赛诺菲的rilzabrutinib和默克雪兰诺的evobrutinib分别在治疗天疱疮和多发性硬化症方面取得了有效的效果。
[0005]已上市及多数在研的BTK抑制剂都为不可逆抑制剂，通过共价结合位于BTK蛋白481的半胱氨酸残基而抑制BTK的活性。部分B细胞淋巴瘤患者接受ibrutinib治疗一段时间后，BTK的C481出现了突变，比如C481S，使ibrutinib失去了与蛋白共价结合的位点，导致ibrutinib的活性降低，从而使患者对ibrutinib产生了耐药性(Quinquenel，et.al Blood 2019，134，641
‑
644)。
[0006]需要一种有效抑制BTK及其C481突变体活性的BTK抑制剂，从而克服与不可逆BTK抑制剂相关的C481突变引起的耐药性。

技术实现思路

[0007]定义
[0008]除非另有说明，本申请中使用的下列术语具有以下含义。
[0009]“CSF/血浆比率(Kp，CSF)”是指脑脊液(CSF)中化合物浓度与血浆中化合物浓度的比率。化合物穿过血脑屏障(BBB)的能力是通过测量其在啮齿动物的CSF和血浆中的浓度，并确定比率(Kp，CSF)来评估的。
[0010]“异构体”是指分子式相同，但原子键合位置或空间排列不同的化合物。原子在空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括旋光异构体、几何异构体和构象异构体。
[0011]本专利技术的化合物可以以旋光异构体形式存在。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体是指两个立体异构体彼此镜像但相互不可重叠。外消旋混合物或外消旋体是指手性分子的左右手对映异构体数量相等的混合物。非对映异构体是指两个立体异构体不是彼此的镜像且不可重叠。当旋光异构体为单一异构体且其绝对构型确定，根据手性碳原子上取代基的构型，其为“R”或“S”的绝对构型；当旋光异构体的绝对构型未确定，依据所测的旋光值，其为(+)或(
‑
)。制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
[0012]本专利技术的化合物还可以具有几何异构体，这是由于取代基围绕碳
‑
碳双键、碳
‑
氮双键、环烷基或杂环基分布而产生的。碳
‑
碳双键或碳
‑
氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
[0013]本专利技术的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮
‑
烯醇互变异构。
[0014]本专利技术包括任何互变异构或立体异构形式及其混合物，并且不限于化合物命名法或化学结构式中使用的任何互变异构或立体异构形式。
[0015]“同位素”是指在本专利技术化合物中出现的原子的所有稳定同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本专利技术化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H(D)、3H、
13
C、
14
C、
15
N、
18
O、
17
O、
31
P、
32
P、
35
S、
18
F和
36
Cl。本专利技术的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。氘2H(D)为本专利技术的优选同位素。例如甲基、亚甲基或次甲基中的氢可被氘取代。
[0016]本专利技术的化合物可以前药的形式给药。“前药”是指在体内的生理条件下，例如通过氧化、还原和水解(每一种过程都有或没有酶的参与)转化为具有生物活性化合物的衍生物。前药的实例有本专利技术的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰氨基、丙氨酰氨基和新戊酰氧基甲基氨基；羟基被酰化、烷基化或磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基和丙氨酰氧基：羰基被酯化或酰胺化：硫醇与载体分子形成二硫键，选择性地将药物递送至靶标和/或细胞的胞质溶胶，例如肽。前药可根据众所周知的方法由本专利技术的化合物制备。
[0017]“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物与药学上可接受的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸，在化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的条件下形成的盐。含有酸性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物A或B，或其药学上可接受的盐、稳定同位素衍生物或立体异构体：2.一种药物组合物，包含化合物A或B或其药学上可接受的盐、稳定同位素衍生物或立体异构体，以及其药学上可接受的载体。3.一种预防或治疗由BTK或其C481突变体介导的相关疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物A或B或其药学上可接受的盐、稳定同位素衍生物或立体异构体，其中由BTK及其C481突变体介导的疾病选自癌症、淋巴瘤、白...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈向阳，庞育成，
申请(专利权)人：北京诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：