一种新型抗肿瘤IDO抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型抗肿瘤IDO抑制剂式(I)的制备方法，由该方法所制备得到的化合物具有对色氨酸代谢具有明显的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种新型抗肿瘤IDO抑制剂的制备方法本申请是分案申请，其母案的中国申请号是：201980004340.2，国际申请号是PCT/CN2019/071704，国际申请日是2019年01月15日。本专利技术要求中国专利申请CN201810044798.8的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本专利技术的说明书并被作为本专利技术说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本专利技术的说明书和权利要求书的权利。
本专利技术涉及药物领域，具体的是涉及一种新型抗肿瘤IDO抑制剂的制备方法。
技术介绍
色氨酸(TRP)是一种用于蛋白质生物合成的α-氨基酸。它含有α-氨基、α-羧酸基团和侧链吲哚。它是人类必不可少的，人的身体不能合成它，而必须从饮食中获得。色氨酸也是合成神经递质5-羟色胺(serotonin)和激素N-乙酰-5-甲氧基色胺(melatonin)的前体。血红素依赖酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也叫IDO,或IDO1)是肝外负责将色氨酸转换为N-甲酰基-犬尿氨酸的代谢酶，这是色氨酸代谢过程中的第一步，也是整个过程的限速步骤。N-甲酰基-犬尿氨酸是多种生物活性分子犬尿氨酸(kynurenine，或Kyn)的前体，犬尿氨酸具有免疫调节功能(Schwarczetal,Nat.Rev.Neurosci.2012；13(7):465)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)广泛表达于实体肿瘤(Uyttenhoveetal,Nat.Med.2003；10:1269)，在原发癌和转移癌细胞中也均有表达。在肿瘤中IDO由促炎因子诱导产生，包括由浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(TnaniandBayard,BiochimBiophysActa.1999；1451(l):59；MellorandMunn,Nat.Rev.Immunol.2004；4(10):762；Munn,FrontBiosci.2012；4:734)和转化生长因子-β(TGF-β)(Pallottaetal,Nat.Immunol.2011；12(9):870)。近年来，越来越多的证据表明，IDO作为一种诱导型酶，在免疫细胞调节中起着重要作用。色氨酸水平的降低和犬尿氨酸的增加会抑制免疫效应细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制；免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关(JohnsonandMunn,Immunol.Invest.2012；41(6-7):765)。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。总之，开发具有活性和选择性的IDO抑制剂，通过调节犬尿氨酸通道并维持身体内色氨酸水平来有效地治疗由于犬尿氨酸途径中的有害物质而产生的疾病，无论是作为单剂或联合疗法都很有必要。大量发表的临床前数据也进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫反应中的作用。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而提高T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时T细胞的激活。在癌细胞中强迫IDO诱导被证明具有生存优势(Uyttenhoveetal,NatMed.2003；10:1269)。另有体内研究表明，IDO抑制剂在肿瘤生长中通过降低犬尿氨酸水平而减少对淋巴细胞的依赖(Liuetal,Blood.2010；115(17):3520)。临床前研究还表明IDO抑制剂如果与其他肿瘤药物联用，如放疗、化疗或疫苗等等具有协同效果(Koblishetal,Mol.CancerTher.2010；9(2):489；Houetal,CancerRes.2007；67(2):792；Sharmaetal,Blood.2009；113(24):6102)。IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360，NLG919和BMS-986205均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量(50mgbid,或100mgbid)是最佳剂量(300mgbid,600mgbid)的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团，INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。NLG919的安全性较好，但NLG919的生物活性较差。BMS-986205目前也已经进入临床，但是临床数据有限。还需要用于肿瘤治疗的更好的IDO抑制剂。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种如式(I)所示的化合物、其盐、溶剂合物、前药、代谢产物、氮氧化物、立体异构体或同位素衍生物：其中表示：或者Cy1选自任选地被取代基取代的5-15元环，所述的取代基选自：卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氰基；Cy2选自任选地被一个、两个或更多个R2取代的C6-10元环烷基、C6-10元杂环基、C6-10元芳基或C6-10元杂芳基；优选为被一个、两个或更多个R2取代的苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吗啉基；哒嗪基；R1和R2独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C3-C6环烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基；或者相邻的两个R1或R2相互环合形成3-8元环，该环中含有0-3个杂原子；m、n为选自0、1、2、3和4的整数；Ra、Rb各自独立地选自氢、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物A的方法，其中所述方法包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
20180117 CN 20181004479881.一种制备化合物A的方法，其中所述方法包括如下步骤：



第一步：在-78℃条件下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中。再向其中滴加中间体G”的四氢呋喃溶液，反应在-78℃下搅拌1小时。然后向反应液中滴加碘甲烷的四氢呋喃溶液，反应维持在-78℃半小时后升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取水相；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备薄层层析分离得到化合物中间体H”’；
第二步：将中间体H”’溶于10mL乙醇中，加入2mL2mol/L氢氧化钠溶液，反应液加热至50℃，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：李磐，温俏冬，王骥，甘泉，路杨，杨东晖，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33