苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的苯并哌啶类衍生物或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为雌激素受体调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用本申请要求申请日为2018年5月23日的中国专利申请CN201810503475.0和申请日为2019年2月28日的中国专利申请CN201910148770.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本专利技术属于医药领域，涉及一种苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本专利技术公开了其作为雌激素受体调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据2012年GLOBALCAN统计数据显示(CACANCERJCLIN2015；65:87–108)，全球一年约有170万新发癌症病例，52万死亡病例，无论发病率和死亡率都居女性恶性肿瘤首位。国家癌症中心发布的2017年《中国肿瘤登记年报》显示，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，每年新发病例约27.9万，并以每年2％左右的速度递增。约有70％的乳腺癌患者为雌激素受体(estrogenreceptor，ER)阳性乳腺癌，在这部分乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗(endocrinetherapy)占有重要地位。内分泌治疗主要分三类，分别是芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor，AI)，能够抑制雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平，选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulator，SERM)，拮抗雌激素受体的活性，和选择性雌激素受体降解剂(selectiveestrogenreceptordegrader，SERD)，不仅可以拮抗雌激素受体的活性，还能够促进受体的降解(PharmacolTher.2017Dec28)。虽然内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的首选治疗，但约有30％接受辅助治疗的病人会发生复发，而几乎所有的转移性乳腺癌病人都会产生耐药而发生进展。对内分泌治疗产生耐药的机制主要分两类，一类集中在雌激素受体信号通路本身，包括编码雌激素受体的基因ESR1的激活突变、扩增、与其他基因的融合，雌激素受体共调解因子和下游控制细胞周期因子的失调等，另一类机制包括与雌激素受体信号通路有交叉反应的信号通路的激活，如生长因子受体通路等(NatRevClinOncol.2015Oct；12(10):573-83)。2013年两项研究，在11～55％的接受过芳香化酶抑制剂治疗的雌激素受体阳性转移性乳腺癌病人中检测到了ESR1基因突变，进一步研究发现突变受体可以不依赖雌激素发生磷酸化，发挥转录作用，使雌激素依赖的MCF7接种的肿瘤在体内可以不再依赖雌激素生长，而且突变受体会使SERM他莫昔芬(tamoxifen)和SERD氟维司群(fulvestrant)的活性降低。因此ESR1基因突变可能是雌激素阳性乳腺癌发生耐药的机制之一(NatRevClinOncol.2015Oct；12(10):573-83andNatGenet2013；45:1439–45)。在随后进行的多个研究中，都在雌激素受体阳性转移性乳腺癌病人中发现了一定比例的ESR1基因突变，突变比例大约在30％左右。在BOLERO-2临床试验中发现，经过AIs治疗后进展的雌激素受体阳性转移性乳腺癌病人的ctDNA中有29％存在ERY537S和ERD538G突变。在依西美坦(exemestane)单用组，发生突变病人的无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)和总生存期(overallsurvival，OS)都比没有发生突变的病人短[NatGenet2013；45:1446–51]。综上所述，ESR1基因突变大多发生在经过AIs治疗而进展的转移性雌激素受体阳性乳腺癌病人中，这些病人对AIs治疗不再敏感，因此需要开发针对ESR1基因突变的雌激素受体拮抗剂。Eisai公司开发的first-in-class的雌激素受体共价结合拮抗剂H3B-6545对野生型和突变型雌激素受体都有较强的抑制活性，且能够通过和受体的共价结合发挥更长时间的药效，目前正在进行临床一二期试验。目前公开的针对ESR1基因突变的雌激素受体拮抗剂的专利有WO2016196346和WO2016196342。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：环A选自环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；W选自O、NH或S；G为CH或N；Z选自CR5R6、O和NR7；Y选自环烷基、杂环基、亚烷基和Ra选自-CH2CH＝CHC(O)NR8R9、-C(O)CH＝CR10R11和-C(O)C≡CR12；Rc和Rd相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者Rc和Rd与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；R3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Rb各自相同或不同，其各自独立地选自选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R5和R6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R8和R9相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者，所述R8和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180523 CN 2018105034750;20190228 CN 201910148770一种通式(I)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A选自

环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
W选自O、NH或S；
G为CH或N；
Z选自CR
5R
6、O和NR
7；

Y选自环烷基、杂环基、亚烷基和

R
a选自-CH
2CH＝CHC(O)NR
8R
9、-C(O)CH＝CR
10R
11和-C(O)C≡CR
12；

R
c和R
d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

或者R
c和R
d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

R
1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；

R
3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
b各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
5和R
6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
8和R
9相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者，所述R
8和R
9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
10和R
11相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

m为0或1；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1或2；
s为0、1、2或3且
t为1至6的整数。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A、G、R
a、Z、Y、R
1、R
2、R
4、m和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其任选为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基；
R
a、G、Z、Y、W、R
1～R
4、R
b、m、n、p和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自C
3-6环烷基、3至6元的杂环基、-(CH
2)
k-和
所述的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；k为1至6的整数；t为1至6的整数；R
c和R
d为烷基，或者R
c和R
d与其相连的碳原子一起形成环烷基。



根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、



根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其任选为通式(VI)、通式(VII)、通式(VIII)或通式(IX)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
R
c和R
d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

或者R
c和R
d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

t为1至6的整数；q为1、2或3；
k为1至6的整数；
环A、G、R
a、Z、R
1、R
2、R
4和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R
2为烷基，优选为甲基。



根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Z为O或NH。


根据权利要求3中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(III)或通式(V)所示的化合物为通式(III-C)或通式(V-C)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基；
k为1至6的整数；
G、R
a、R
1、R
3、R
4、R
b、n、s和p如权利要求3中所定义。



根据权利要求3中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(IV)所示的化合物为通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
G、W、R
a、R
1、R
3、R
4、n和s如权利要求3中所定义。



根据权利要求10中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(IV-
A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物为通式(IV-a)、通式(IV-b)或通式(IV-c)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，李晓东，王伟民，陈刚，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32