【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TOLL样受体8(TLR8)特异性拮抗剂及其制备方法和用途相关申请的交叉引用本申请以2017年10月30日提交的美国临时专利申请号66/579,015为优先权,其通过引用整体并入本文。政府利益本专利技术是在政府支持下,以国立卫生研究院授予的授权号R01GM101279与R01GM103843完成。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术总体上涉及人类Toll样受体(TLR)抑制剂,和用于具有自身免疫性疾病或炎性疾病的个体的方法。
技术介绍
先天性免疫反应是抵抗病原微生物的第一道防线,并且也与自身免疫介导的炎性疾病有关。此反应主要由Toll样受体(TLR)触发,该受体被外源分子激活,或者在免疫介导的炎性疾病中,被受损宿主细胞释放的分子激活。Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白,可识别细菌,病毒和真菌中各种与病原体相关的分子模式。由于细胞表达的不同和下游信号转导途径的激活,人类TLR可能引起重叠但截然不同的生物学反应。细胞内TLR(包括TLR3,TLR7,TLR8和TLR9)能够检测不同类别的细菌,病毒和内源核酸。TLR3能识别dsRNA,TLR7和8由ssRNA和咪唑并喹啉衍生物激活,而TLR9被未甲基化的ssDNA激活。在人类中,TLR7和TLR8在系统发育上和结构上相关,但是已鉴定出这两种TLR在人类血细胞中的表达模式差异,该两种TLR对ssRNA配体中的特定碱基的优先选择,以及配体结合前的二级结构。在灭活状态下,TLR8作为一对预先形成的二聚体存在,该二聚体在配 ...
【技术保护点】
1.一种用于抑制个体中TLR8依赖性免疫反应的化合物,其包含化学式:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171030 US 62/579,0151.一种用于抑制个体中TLR8依赖性免疫反应的化合物,其包含化学式:
或其药学上可接受的盐,其中:
每个X独立地为氮或碳;
R1,R3,R4和R5独立地为H,卤化物,C1-6烷基,C3-8环烷基,C2-4烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,OR6;或者
任选地被羟基,巯基,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,OR6,SR6,NR7R8,CO2R6,OC(=O)R6,杂芳基或其组合取代的C1-6烷基;或者
任选地被羟基,巯基,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,硝基,OR6,SR6,NR7R8,CO2R6或其组合取代的芳基或杂芳基;
R2为H,NR7R8或OR6;以及,
R6,R7和R8独立地为H,C1-6烷基,C3-8环烷基,C2-4烯基,芳基,杂芳基,苄基;或者被羟基,巯基,氨基,磺酸,羧酸,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,杂芳基或其组合取代的C1-6烷基;或者
R7和R8一起形成任选地被羟基或卤化物取代的杂环;或者
R1和R5一起形成包含一个或两个选自氮或碳的杂环原子的5或6元未取代的芳族杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
X独立地为氮或碳;
R1为H,-OH,-C(O)CH3;-CO2CH3;-CO2(CH2)2CH3;-CO2(CH2)4OH;-CO2(CH2)CH3;-OCH3;-O(CH2)3CH3;-O(CH2)4CH2(CH2)2;
R2为H或-CH3;
R3为H,
R4为-OH,-O(CH2)3CH3,-O(CH2)4OH,-OMe或-OC(O)CH3;以及,
R5不存在或为H;或者
R1和R5一起形成5或6元未取代的芳族杂环,其包含一个或两个选自氮或碳的杂环原子。
3.权利要求1的化合物,其中X为氮或碳;R1为-OMe;R2为H;以及
R3为H;R4为OH;且R5为H。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中X为氮或碳;R1为-OH;R2为H;R3为H;以及
R4为OH;且R5为H。
5.根据权利要求1所述的化合物,其化学式选自以下组,该组包括:
。
6.用于抑制个体中TLR8依赖性免疫反应的化合物,其包括以下化学式:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-6烷基,C3-8环烷基,C2-4烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,或
任选地被羟基,巯基,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,OR5,SR5,NR3R4,CO2R5,OC(=O)R5,杂芳基或其组合取代的C1-6烷基,或
任选地被羟基,巯基,硝基,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,OR5,SR5,NR3R4,CO2R5或其组合取代的芳基或杂芳基;
R2是NR3R4或OR5;
R3,R4和R5独立地为H,C1-6烷基,C3-8环烷基,C2-4烯基,芳基,杂芳基或被羟基,巯基,氨基,磺酸,羧酸,卤化物,C1-6烷基,C1-6烯基,C1-4烷氧基,杂芳基或其组合取代的C1-6烷基,或R3和R4一起形成任选地被羟基或卤化物取代的杂环。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中:
R1为3-CF3-C6H4-;3-Me-C6H4-;3-CF3-C6H4-;3-Me-C6H4-;3-CF3-C6H4-;3-Me-C6H4-;2-CF3-C6H4-;4...
【专利技术属性】
技术研发人员:航·H·尹,张淑婷,胡振一,
申请(专利权)人:科罗拉多州立大学董事会法人团体,
类型:发明
国别省市:美国;US
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