一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用技术

一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，属于有机化合物制备技术领域。其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机化合物制备
，具体涉及一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
糖尿病并发症(DiabeticComplications,DCC)是糖尿病转变而来的一种慢性并发症，是糖尿病患者面临的最大威胁。糖尿病的所有危害几乎全部来自由它引起的各种糖尿病并发症。DCC具有高的发病率和致死率，每年因糖尿病并发症或其诱发的因素死亡人数达500万，仅次于癌症和心脑血管疾病。持续高血糖下AKR1B1活性改变导致的葡萄糖多元醇代谢通路异常增强(图1)是糖尿病并发症重要的发病机制，以AKR1B1为药物靶点，设计和合成AKR1B1抑制剂，抑制醛糖还原酶活性，调节由AKR1B1活性增强引起的葡萄糖异常代谢过程，是抗糖尿病并发症药物创制的首选方向和重要手段。羧酸型AKR1B1抑制剂为目前现有的研究最多的醛糖还原酶抑制剂，该抑制剂因其羧基结构中含有1个氢键供体和2个氢键受体，具备和AKR1B1发生强烈氢键作用的条件，往往表现出高效的醛糖还原酶抑制活性。羧酸类醛糖还原酶抑制剂表现出优良的体外AKR1B1抑制活性和选择性，具有较好的成药前景，但该类抑制剂结构中含有羧基基团，其解离常数(pKa)往往较低，在正常生理pH条件下处于电离状态，不易穿透生物膜到达病灶组织，体内生物活性较低，具有膜渗透性差，代谢不稳定，毒副作用等潜在风险。依帕司他(Epalrestat)为典型羧酸类抑制剂，该抑制剂为目前唯一上市的治疗糖尿病并发症的AKR1B1抑制剂药物，主要用于改善糖尿病并发的末梢神经疾病，但其体内活性较低，用药剂量较大，未能通过FDA认证。
技术实现思路
解决的技术问题：针对上述技术问题，本专利技术提供一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，制备的产物为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。技术方案：一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。作为优选，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：本专利技术的另一个技术方案为上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：步骤一.以化合物Ia为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌8-14小时，后升温至45-55℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，95-105℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物Ig作为优选，经薄层色谱法监测原料化合物的消失。上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。作为优选，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。有益效果：1.本专利技术提供了一种新型的AKR1B1抑制剂结构及制备方法，该新型AKR1B1抑制剂具有高解离度及高效的醛糖还原酶抑制效果，与传统羧酸型抑制剂相比该类型抑制剂具有高膜渗透性、高体内利用度的优势，能够在体内高效地抑制醛糖还原酶的活性，阻止山梨醇的积累，从而达到预防或阻止糖尿病并发症的作用。2.本专利技术提供了一种新颖的对AKR1B1具有较强抑制能力且具有较高解离常数的化合物结构及其制备方法，通过提取大鼠晶状体中醛糖还原酶对化合物的抑制活性进行活性检测实验以及化合物解离常数测试实验，证明这类化合物为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。3.本专利技术通过羧基的电子等排体异构体四氮唑替代现有羧酸AKR1B1抑制剂中的羧基，如表1示意，在保持酶抑制活性下，提高抑制剂分子的pKa，获得生理条件下以分子型存在的抑制剂分子，从根本上解决羧酸型AKR1B1体内利用度低的缺陷。表中为本专利技术实施例中制备的四氮唑类AKR1B1抑制剂(化合物1-7)以及现有技术中羧酸阳性对照组。表1四氮唑类AKR1B1抑制剂与相应羧酸类抑制剂理化性质及生物活性对比附图说明图1为葡萄糖的多元醇代谢途径及糖尿病并发症发病机理。图2为式(I)结构的化合物的制备方法路线图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步描述。一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。实施例1本实施例中R1为四氮唑；R2和R3为氢原子。即化合物11-苄基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。参见图2，上述1-苄基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法如下：步骤一.在四口瓶中加入20mmol苯胺(化合物Ia)与30mmol甲氧基亚甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：



其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。


2.根据权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：





3.基于权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
步骤一.以化合物Ia为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib
步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic
步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩忠飞，郝鑫，祁刚，朱俊凯，
申请(专利权)人：盐城工学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32