通过添加O,O′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离制造技术

本发明专利技术涉及一种将作为(R)‑和(S)‑对映异构体的混合物的式(I‑a)所示的外消旋烟碱分离成式(I‑b)和式(I‑c)所示的对映异构体纯的(S)‑和(R)‑烟碱的方法，通过添加O,O'‑二取代酒石酸的L‑和D‑对映异构体的混合物，其中L‑与D‑对映异构体的摩尔比为从80：20至95：5，得到式(I‑b)所示的(S)‑烟碱；或通过添加O,O'‑二苯甲酰基‑D‑酒石酸获得式(I‑c)所示的(R)‑烟碱。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过添加O,O′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离
本专利技术涉及一种将作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱分离成式I-b和式I-c所示的对映异构体纯的物质的方法。本专利技术进一步涉及一种制备对映异构体纯的(R)-烟碱和对映异构体纯的(S)-烟碱的方法，其中通常难以分离这些对映异构体。
技术介绍
烟碱是天然存在的生物碱，可用于各种用途。特别是(S)-烟碱被用作治疗烟碱滥用和烟碱依赖的活性药物成分。已进一步报道其成功用于治疗抽动秽语综合症(Tourette’ssyndrome)、阿尔茨海默病、精神分裂症和其他与神经系统障碍有关的疾病。常见的施用方式是嚼片、乳膏、透皮贴剂、片剂、鼻喷雾剂和电子香烟。大量的烟碱还作为植物保护剂或抗蚜虫的杀有害生物剂用于农业中。天然烟碱是从烟草植物中提取的，该过程需要有效的纯化步骤以去除不希望的、有害的杂质。烟碱的需求不断增长，这就要求提供生态和经济的方法来制备非常纯的形式(特别是在化学和立体化学上)的合成烟碱。本领域现状烟碱((S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)及其对映异构体已经通过多种不令人满意的方法制备了许多年。已知的合成通常很昂贵，并且使用对环境有害的试剂。PictetA.在1904年已经报道了烟碱的合成，包括使用酒石酸分离对映异构体(BerichtederdeutschenchemischenGesellschaft[德国化学学会学报]，第37卷，1904，第1225-1235页)。此后酒石酸已经使用了数十年(例如参见：AcetoM.D.等人(J.Med.Chem.[药物化学杂志],，1979，第22卷，174-177))。最近ChavdarianC.G.等人披露了关于光学活性烟碱合成的更现代的想法(J.Org.Chem.[有机化学杂志]，1982，第41卷，1069-1073)。KatsuyamaA.等人报道了一种合成烟碱的方法，其使用叔丁醇钾来进行烟碱的外消旋化以制备用于进一步分离对映异构体的起始材料(Bull.Spec.CORESTA研讨会，温斯顿-塞勒姆，1982，第15页，S05，ISSN0525-6240)。此外，EP4487172披露了一种经5个不同步骤的合成路线，提供了37.7％的净产率。在US2016/0326134中描述了以下合成，该合成包括在强碱(如叔丁醇钾)存在下，在回流下将1-甲基吡咯烷-2-酮和烟酸甲酯缩合成中间体1-甲基-3-烟酰基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾，然后可以将其转化为R/S烟碱的外消旋混合物。二对甲苯酰基-L-酒石酸用作拆分剂。EP2484673(US8,378,111)依赖于众所周知的合成路线，并披露了D-DBTA(酒石酸的D-二苯甲酰酯)作为分离对映异构体的试剂。WO2016/065209(EP3209653、US9,556,142)披露了一种制备方法，该方法包括3个步骤得到中间体麦斯明(myosmine)，包括在金属氢化物的存在下N-乙烯类似物-吡咯烷酮和烟酸酯的缩合。BowmanE.R.等人描述了使用二-(对甲苯酰基)-L-酒石酸一水合物作为分离剂由D,L-烟碱制备d-烟碱二-(对甲苯酰基)-L-酒石酸酯，产率为50％(SyntheticComm.[合成通讯],1982,第22卷,11,871-879)。AcetoM.D.等人描述了获得光学上高纯度烟碱盐的多步骤拆分方法，每个步骤使用在选自甲醇、丙酮或其混合物的溶剂中的纯二对甲苯酰基-D-酒石酸酯或纯二对甲苯酰基-L-酒石酸酯(J.Med.Chem[药物化学杂志],1979,第2卷,22,174-177)。GlasscoW.等人描述了(+)-和(-)-顺式-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1-甲基-1-H-吡咯并-[3,2-b]异喹啉的合成和光学拆分(J.Med.Chem.[药物化学杂志]1993,36,22,3381-3385)。在最近几年中，开发主要集中在光学活性对映异构体的拆分步骤的纯化和优化上。但是仍然需要在这一步骤中进一步改进，特别是针对对映异构体富集的、基本上纯的或甚至纯的(R)-或(S)-烟碱的更有效、更生态的合成以及使用环境友好的试剂和溶剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备基本上对映异构体纯的(R)-或(S)-烟碱的新方法，包括分离对映异构体的具体方法。同时发现最终产物的产量增加，且纯度很高。总体而言，该新方法在经济上和生态上都优于本领域已知方法。专利技术人发现，外消旋烟碱可以通过本方法使用经济上和生态上有利的试剂来分离。此外，他们发现，当使用非对映异构体纯的分离剂时，外消旋混合物的分离也是有效的。在第一方面，本专利技术提供了一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和获得式I-b所示的化合物，其中所述O,O’-二取代酒石酸为L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。进一步披露了一种制备式I-c所示的化合物的方法，其包括提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为D-对映异构体；和获得式I-c所示的化合物，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸。进一步描述了一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱通过添加两种对映异构体分离剂的至少一种混合物来分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中使用的一种对映异构体分离剂与另一种对映异构体分离剂的摩尔比优选为50：50或以上，进一步优选为80：20或以上，甚至进一步优选为90：10或以上，甚至更优选为95：5或以上；和获得式I-b所示的化合物。另外的实施方案披露于从属权利要求中，并且其可以从以下描述和实施例中获取，但不限于此。具体实施方式如果没有另外定义，则技术和科学术语具有与本专利
的技术人员通常所理解的相同的含义。本文披露的所有范围均应被视为由术语“约”补充，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。与本申请中的物质的量相关的所有数字或百分比均以wt.％给出，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。描述的是，披露了一种制备式I-b所示的化合物，即(S)-烟碱的方法，其包括提供作为(R)-和(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 EP 17210181.81.一种制备式I-b所示的化合物的方法，其包括



提供作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物的式I-a所示的烟碱



通过添加手性O,O’-二取代酒石酸分离式I-a所示的化合物的对映异构体，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸包含L-对映异构体；和
获得式I-b所示的化合物，其中所述O,O’-二取代酒石酸为L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比优选为80：20或以上，进一步优选为90：10或以上，甚至进一步优选为95：5或以上。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸选自O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)和O,O’-二甲苯酰基酒石酸(DTTA)。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述手性O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝亚特·韦伯，潘奔，
申请(专利权)人：斯福瑞股份有限公司，CNT烟草集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH