一种格拉吉布中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种格拉吉布中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域，包括如下步骤：将脱氢N‑甲基‑4‑哌啶酮与(S)‑叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，将脱水缩合反应的产物与N‑对甲苯磺酰基‑苯并咪唑基‑2‑锂发生迈克尔加成反应，再通过三乙酰氧基硼氢化钠对加成反应的产物进行还原，对得到的还原产物中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。本发明专利技术提供的格拉吉布中间体的合成方法，起始原料廉价易得，且各步骤均为常规反应，对设备要求不高，能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种格拉吉布中间体的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，具体而言，涉及一种格拉吉布中间体的制备方法。
技术介绍
急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。由于很多患有AML的成人患者因各种并发症，以及化疗相关毒性而无法进行高强度化疗，导致一半以上患者因此去世。格拉吉布(其英文名称叫glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效，主要用于治疗新诊断的年龄在75岁以上的，或者由于存在共病而不能接受高强度化疗的急性髓性白血病(AML)的患者。[专利：GB2519344(GB2013-18461)；ACSMed.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16,860-863]。这种新药的诞生，有望能够大幅提高AML患者，尤其是老年AML患者的治愈率；因此，将来对于格拉吉布的需求量也会越来越大，目前报道的格拉吉布主要合成路线[ACSMed.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16,860-863]均需要先合成出以结构式1所示的手性中间体化合物(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1-甲基哌啶，然后与另一片断的底物缩合得到，合成路线见下式所示：因此，建立一种原料来源廉价易得，合成路线经济，纯化步骤简便的(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1-甲基哌啶中间体，即格拉吉布中间体的制备方法具有非常重要的意义。目前对于格拉吉布中间体的制备方法主要如下两种，其中第一种，以结构式M1所示的复杂的手性中间体为起始原料，先通过羟基活化、叠氮取代、还原三步，将羟基转化成氨基得到结构式M2所示的中间体；然后将氨基保护，并将酯基水解得到结构式M3所示的中间体；结构式M3所示的中间体接着与邻苯二胺缩合反应得到结构式M4所示的中间体，再经分子内关环、脱保护、还原胺化等三步制备得到结构式M5所示的中间体，最后催化氢化脱保护，最终得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体[ACSMed.Chem.Lett.2012,3,106-111]；具体合成路线参见下式：第二种，以N-(对甲苯磺酰基)苯并咪唑为起始原料，先在LDA作用下形成以结构式M7所示的锂试剂，然后与结构式M8所示的中间体进行加成反应，然后水解两步反应得到以结构式M9所示的中间体，接着用还原剂将结构式M9所示的中间体的双键选择性还原，得到以结构式M10所示的中间体，然后将保护基脱除得到以结构式M11所示的中间体，最后采用了一个非常关键的生物酶催化剂ATA-36，发生一步手性胺化还原得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体[Org.Lett.2014,16,860-863]；具体合成路线参见下式：可以看出，上述两种合成方法均有较大的不足之处，第一种合成方法起始原料复杂，合成步骤长(多达10步)，总收率低，且中间涉及叠氮化钠，氰基硼氢化钠等剧毒、易爆物质，既给生产过程带来危险，也容易污染环境，不具有工业化价值。第二种合成方法合成步骤为6步，在选择性还原不饱和双键时用到叔丁氧基锂氢，该物质在后处理时容易乳化形成胶体，对于放大反应非常不友好，给后处理产物的分离提纯带来很不便，而最关键的手性形成的反应需要用到一种特殊的手性生物酶催化剂，既不容易获得，价格昂贵，生物酶催化手性合成在中试以上级别也存在着分离困难的缺点，不易进行放大反应，对后期的规模化生产具有较大的挑战。有鉴于此，建立一种原料易得、步骤简便的格拉吉布中间体的制备方法是亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是目前格拉吉布中间体的制备方法所需原料复杂，不易获得。为解决上述问题，本专利技术提供一种格拉吉布中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，得到带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺；S2：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应，得到(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺；S3：通过三乙酰氧基硼氢化钠对所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺进行还原，得到(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺；S4：在所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。为便于描述，本文中格拉吉布中间体以化合物1表示，其中格拉吉布中间体的结构式见下式所示：为制备该化合物1，本申请以化合物2所示的脱氢N-甲基-4-哌啶酮为起始原料，脱氢N-甲基-4-哌啶酮首先与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，以(S)-叔丁基亚磺酰胺为手性助剂，诱导产生手性目标产物，即以化合物3所示的带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。然后再使以化合物4所示的锂试剂，N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂与化合物3发生迈克尔加成反应，由于化合物3中叔丁基手性辅基的存在，化合物4只能从化合物3的背面进攻，得到以化合物5所示的手性目标产物，即(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。再通过三乙酰氧基硼氢化钠对得到的化合物5进行还原，同样由于手性辅基的存在，三乙酰氧基硼氢负离子只能从叔丁基的背面进攻，从而得到以化合物6所示的(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺。最后，化合物6的两个砜基在浓盐酸条件下水解，脱除，再经碱中和后，即可得到以化合物1所示的(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1-甲基哌啶，即格拉吉布中间体，具体合成路线参见下式所示：本专利技术提供的格拉吉布中间体的合成方法，起始原料廉价易得，选择手性亚砜作为手性来源，是底物诱导形成手性中心，能方便的对主产物进行分离纯化，不存在对映体选择性问题，且各步骤均为常规反应，对设备要求不高，也不需要复杂的分离纯化手段，能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本，具有较好的工业化潜力和商业价值。可选地，步骤S1包括：S11：将所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮溶于苯类溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺，于110℃～130℃条件下进行回流分水15h～20h，得到脱水缩合反应液；S12：将所述脱水缩合反应液经减压浓缩，得到脱水缩合粗产物；S13：用二氯甲烷溶解所述脱水缩合粗产物，取脱水缩合有机相；S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，得到带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺；/nS2：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应，得到(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺；/nS3：通过三乙酰氧基硼氢化钠对所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺进行还原，得到(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺；/nS4：在所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。/n

【技术特征摘要】
1.一种格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，得到带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺；
S2：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应，得到(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺；
S3：通过三乙酰氧基硼氢化钠对所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺进行还原，得到(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺；
S4：在所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。


2.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：
S11：将所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮溶于苯类溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺，于110℃～130℃条件下进行回流分水15h～20h，得到脱水缩合反应液；
S12：将所述脱水缩合反应液经减压浓缩，得到脱水缩合粗产物；
S13：用二氯甲烷溶解所述脱水缩合粗产物，取脱水缩合有机相；
S14：依次对所述脱水缩合有机相进行水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，再经酯类溶剂进行重结晶，得到所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。


3.如权利要求2所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S11中所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮、所述对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为(25～75)：1：50。


4.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮由N-甲基-4-哌啶酮经氧化制备得到。


5.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2包括：
S21：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺溶于醚类溶剂中，降温至-50℃～-30℃，在搅拌条件下加入所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂，搅拌15min后，升温至-30℃～-10℃，继续搅拌进行加成反应15h～...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽颖，向梅，张震威，丁琳琳，魏雪姣，
申请(专利权)人：常州工学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32