一种来那度胺关键中间体的化学合成方法技术

本发明专利技术涉及一种来那度胺关键中间体即化合物3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2

【技术实现步骤摘要】
一种来那度胺关键中间体的化学合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种来那度胺关键中间体即3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的化学合成方法。
技术介绍
来那度胺是一种新型的抗癌药物，主要用于治疗骨髓异常综合症与多发性骨髓瘤。作为沙利度胺的新一代免疫调节药物，来那度胺的抗血管生成作用和免疫调节作用更强、性质更稳定，且神经毒性、致畸性及不良反应更少，并广泛应用于多种罕见病症的治疗方案中。来那度胺在恶性肿瘤、免疫性疾病以及血液病的治疗方面有更明显的优势。因此开展对来那度胺及其关键中间体合成工艺的研究与探索具有重要意义。现有技术中，来那度胺是由关键中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(V)经氨化得到的，其结构如下所示：来那度胺合成工艺众多，根据中间体的不同，报道的合成来那度胺的方法主要有以下几种：（1）US5635517公开了一种来那度胺的制备方法，合成路线如下：该条路线需要5步反应，合成α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐需要长时间回流反应，产物纯度偏低，分离纯化困难；（2）CN101580501描述了一种来那度胺的制备方法，合成路线如下：该反应路线使用氨基钠作催化剂，氨基钠不易制备和储存，一定程度制约该路线大量制备的有效性；（3）CN107488167A描述了一种来那度胺关键中间体的制备方法，合成路线如下：该条路线需要使用催化剂5-三甲铵基邻碘酰苯甲酸内盐(AIBX)，试剂不易得；同时该方法使用混酸硝化，三废控制困难，反应设备要求高。专利技术人进行了3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮化学合成方法探索，提供了一种收率高，试剂廉价易得，操作简便易行的方法。这为生产来那度胺提供了另一种可行性较高的选择，它采用原料3-硝基邻苯二甲酸，依次经环合氨化、羰基还原、缩合以及选择性氧化步骤至3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的路线。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种新颖的来那度胺关键中间体即3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的化学合成方法。所述的一种来那度胺关键中间体的化学合成方法，所述来那度胺关键中间体为3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，由3-硝基邻苯二甲酸依次经环合氨化、羰基还原、缩合及选择性氧化反应得到，其特征在于所述化学合成方法具体包括如下步骤：1）将式(Ⅰ)所示的3-硝基邻苯二甲酸与氨化试剂混合，在冰醋酸存在下，于115-118oC下进行环合氨化反应，反应结束后经处理获得式(Ⅱ)所示的3-硝基邻苯二甲酰亚胺；2）将步骤1）所得的3-硝基邻苯二甲酰亚胺分散于无水四氢呋喃中，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚还原体系中进行还原反应12~72小时，反应结束后经处理获得式(Ⅲ)所示的4-硝基异吲哚啉；3）将步骤2）所得的4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮混合后，在有机溶剂下进行缩合反应，反应结束后经处理获得式(IV)所示的3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；4）将步骤3）中得到的3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮分散于有机溶剂中，在添加剂、铜盐、氧化剂存在的条件下进行选择性氧化反应3~6小时，反应结束后经处理获得式(V)所示的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，，本专利技术的合成路线如下：。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，氨化试剂为尿素；3-硝基邻苯二甲酸与氨化试剂的摩尔比为1:0.5~1.5，优选1:0.9，当氨化试剂投量过少时，底物转化不完全；环合氨化反应有后处理过程可以是：反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂获得粗产物，用乙酸乙酯和水萃取除去残余的氨化试剂，有机相减压蒸馏获得3-硝基邻苯二甲酰亚胺。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述的3-硝基邻苯二甲酰亚胺、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:8-12:8-12，优选为1:10:10，过少的还原剂会导致催化效果不佳，过多的催化剂会导致生产成本过高；反应温度为25~66oC，优选为66oC，反应温度低会导致反应时间大大延长，反应温度高时反应速率快，反应时间缩短。本专利技术步骤2）中，羰基还原反应采用的后处理可以是：反应液降温至0oC，滴加饱和得碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，使用乙酸乙酯稀释反应液，用氢氧化钠水溶液碱化至pH10，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物；再用稀盐酸调节溶液至pH2，分离水相，再次用氢氧化钠水溶液碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得4-硝基异吲哚啉。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，3-溴-2,6-哌啶二酮与4-硝基异吲哚啉的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.3。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选为乙腈；反应温度为50~100oC，优选为80oC。本专利技术步骤3）中，缩合反应采用的后处理可以是：反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，用热水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得粗产物，用正己烷和乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤获得3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的添加剂选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、N-溴代琥珀酰亚胺或双氧水中的一种或多种，优选为叔丁基过氧化氢；3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮与添加剂的摩尔比为1:2~4，优选为1:3，过少的添加剂会导致反应效果不佳。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的铜盐选自无水醋酸铜、五水合硫酸铜、三水合硝酸铜、溴化铜、氧化铜或溴化亚铜中的一种或多种，优选为五水合硫酸铜或溴化亚铜中的一种或两种；3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮与铜盐的摩尔比为1:0.1~0.3，优选为1:0.2，过少的铜盐会导致催化效果不佳，过多的铜盐会导致产物分离存在困难。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的氧化剂为氧气。所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的有机溶剂选自四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来那度胺关键中间体的化学合成方法，所述来那度胺关键中间体为3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2

【技术特征摘要】
1.一种来那度胺关键中间体的化学合成方法，所述来那度胺关键中间体为3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，由3-硝基邻苯二甲酸依次经环合氨化、羰基还原、缩合及选择性氧化反应得到，其特征在于所述化学合成方法具体包括如下步骤：
1）将式(Ⅰ)所示的3-硝基邻苯二甲酸与氨化试剂混合，在冰醋酸存在下，于115-118oC下进行环合氨化反应，反应结束后经处理获得式(Ⅱ)所示的3-硝基邻苯二甲酰亚胺；
2）将步骤1）所得的3-硝基邻苯二甲酰亚胺分散于无水四氢呋喃中，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚还原体系中进行还原反应12~72小时，反应结束后经处理获得式(Ⅲ)所示的4-硝基异吲哚啉；
3）将步骤2）所得的4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮混合后，在有机溶剂下进行缩合反应，反应结束后经处理获得式(IV)所示的3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4）将步骤3）中得到的3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮分散于有机溶剂中，在添加剂、铜盐、氧化剂存在的条件下，于50~90oC进行选择性氧化反应3~6小时，反应结束后经处理获得式(V)所示的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，

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2.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，氨化试剂为尿素；3-硝基邻苯二甲酸与氨化试剂的摩尔比为1:0.5~1.5，优选1:0.9。


3.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述的3-硝基邻苯二甲酰亚胺、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:8-12:8-12，优选为1:10:10；反应温度为25~66oC，优选为66oC。


4.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，3-溴-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李振华，李娟，秦晋晶，叶丽娴，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33