一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂，本发明专利技术公开了一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂的制备方法。所述滴剂包括托吡司特包合物、基质和稳定剂。其中，托吡司特包合物包括活性成分和包合材料，所述包合材料为α‑环糊精，β‑环糊精，羟基β‑环糊精，羟丙基β‑环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2‑2:3。本发明专利技术托吡司特滴剂圆整度好，药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高、副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大生产规模应用的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂
本专利技术提供了一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂的制备方法，该内容物和囊皮组成，其中枸橼酸和叔丁基－4－羟基茴香醚为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本专利技术提供的滴剂具有口服方便、剂量准确、患者依从性强的特点。
技术介绍
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。近年来，我国痛风病患者数急剧增多，这主要是由于人民生活水平的提高和饮食结构的改变导致的。欧美地区痛风的发病人数约占总人口的0.13%-0.37%，年发病率为0.20‰-0.35‰，我国的患病率为0.15%-0.67%，较以前有明显升高。痛风症的狭义治疗目标为抑制身体组织内的尿酸盐沉积，避免尿酸盐沉积引起的诸多症状（如痛风性关节炎等），血清尿酸值的治疗目标为使血清尿酸值降低至6.0mg/dL以下。治疗痛风、高尿酸血症最重要的是改善饮食生活习惯，但治疗复发的痛风性关节炎以及痛风结节仅仅靠改善生活习惯也很困难，必须通过药物治疗，才能使血清尿酸值维持在6.0mg/mL以下。托吡司特为无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，痛风主要是由于人体内血尿酸浓度长期过高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料，尿酸是人体内嘌呤结构代谢的最终产物，通过XOR的作用从次黄嘌呤转化为黄嘌呤。托吡司特对XOR具有竞争性抑制作用（Ki值5.1nmol/L），可抑制内源性尿酸生成，另外，托吡司特对其它嘌呤嘧啶代谢酶无抑制作用，属于对XOR的特异性抑制剂。托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因此本品与别嘌呤醇相比有以下优势：①别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；②由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应，而托吡司特为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。托吡司特片是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。其商品名：TOPILORICTablets，日文名：トピロリツワ，一般名：topiroxostat、ロキソスタット；规格：20mg，用于治疗痛风、高尿酸血症，2004年开始进行了托吡司特的临床试验，2013年6月日本药监局批准本品上市。在国内开发托吡司特滴剂将为治疗痛风高尿酸血症药物增添一个新品种，满足临床治疗的需求，应用前景广阔。滴剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。滴剂服用方便，而且通常单剂量比较小，适合于新生儿及婴儿。
技术实现思路
本专利技术为了解决现有托吡司特制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，专利技术了托吡司特滴剂。本申请先将托吡司特制备成包合物，然后再制备成滴剂，将包合与滴剂技术合二为一，发挥两方面的优点。托吡司特包合物包括活性成分和包合材料，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2-2:3。托吡司特包合物的制备方法如下：（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将托吡司特与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或（2）以固体形式，将托吡司特与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或（3）托吡司特与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。将上述制备得到的托吡司特包合物过100-200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴剂经干燥，即得。本专利技术所指的基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸等两种以上混合物。本专利技术所指的基质选用聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且二者的重量比例为70:30时，制得的滴剂的圆整度最好。本专利技术所指的稳定剂包括磷酸盐的pH缓冲液，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。本专利技术所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油等。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例1托吡司特包合物(托吡司特:羟丙基β-环糊精为2:3)20g聚乙二醇40007g泊洛沙姆3g磷酸氢二钾和磷酸二氢钾0.2g液体石蜡适量制备方法：1.按照下述方法制备托吡司特包合物：（1）在水或含水乙醇介质中，按比例将托吡司特与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；（2）以固体形式，将托吡司特与羟丙基β-环糊精反应；（3）托吡司特与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。2.将托吡司特包合物粉碎过100-200目筛；将聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将托吡司特包合物加入聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65-75℃10分钟，将上述药液滴入0-20℃的液体石蜡中形成滴剂，吸除冷凝液，干燥滴剂，包装。实施例2托吡司特包合物(托吡司特:羟丙基β-环糊精为2:3)20g聚乙二醇40005g泊洛沙姆5g磷酸氢二钾和磷酸二氢钾0.2g液体石蜡适量制备方法同实施例1。实施例3托吡司特包合物(托吡司特:羟丙基β-环糊精为2:3)20g聚乙二醇40004g泊洛沙姆6g磷酸氢二钾和磷酸二氢钾0.2g液体石蜡适量制备方法同实施例1。实施例4托吡司特包合物(托吡司特:羟丙基β-环糊精为2:3)20g聚乙二醇40006g泊洛沙姆4g磷酸氢二钾和磷酸二氢钾0.2g液体石蜡适量制备方法同实施例1。实施例5托吡司特包合物(托本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种滴剂，其中活性成分为托吡司特。/n

【技术特征摘要】
1.一种滴剂，其中活性成分为托吡司特。


2.如权利要求1所述的滴剂，其中托吡司特为包合物，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种，托吡司特与包合材料的重量比例为4:2-2:3。


3.如权利要求2所述的滴剂，其中滴剂包括托吡司特包合物，基质和稳定剂。


4.如权利要求3所述的滴剂，其中基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸两种以上的混...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，刘晓霞，王明刚，孙桂玉，杜昌余，牛建兴，汪泓，吕义强，刘振玉，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37