一种呋罗曲坦精制方法技术

本发明专利技术公开了一种呋罗曲坦精制方法，具体涉及呋罗曲坦精制技术领域，具体步骤如下：步骤一：呋罗曲坦粗品制备；步骤二：将呋罗曲坦粗品粉碎为微粉；步骤三：增溶剂配置；步骤四：将呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂和水混合；步骤五：加热搅拌，趁热滤去不溶物，然后降温使得滤液中晶体析出；步骤六：将晶体放入真空干燥机干燥，得到呋罗曲坦精品。本发明专利技术通过将呋罗曲坦粗品制成微粉降低呋罗曲坦的粒径提高溶解度，通过增溶剂进一步提高呋罗曲坦的溶解度，通过提高温度再次提高了呋罗曲坦的溶解度，从而使得呋罗曲坦粗品中的呋罗曲坦充分溶解，然后降温析出呋罗曲坦晶体实现精制，有效提高了呋罗曲坦的纯度以及产量。

【技术实现步骤摘要】
一种呋罗曲坦精制方法
本专利技术实施例涉及呋罗曲坦精制
，具体涉及一种呋罗曲坦精制方法。
技术介绍
呋罗曲坦，是一种化学品，化学名称(±)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑，分子式为C14H17N3O，分子量为243.30400，其为抗偏头痛药，临床上主要用于成人有或无先兆性偏头痛急性发作的治疗。呋罗曲坦为选择性5-HT1受体激动剂，对神经元5-HT1D及血管选择性5-HT1B受体有高度的亲和性，对5-HT1A、5-HT1F、5-HT7受体有中等的亲和性，主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张，对心脏功能和血压无影响，也不影响冠状动脉的血流。单次口服2.5mg后，达峰时间约为2-4小时，绝对生物利用度约为20％-30％，食物对其生物利用度无明显影响，但可延迟达峰时间。静脉注射0.8mg后，平均稳态分布容积月为3.0-4.2L/kg，血浆蛋白结合率约为15％。它主要通过细胞色素P450代谢。药物原形及代谢产物通过尿(占32％，其中10％为原形)和粪便(占62％，其中32％为原形)排出体外。现有技术中可通过4-氰基苯肼盐酸盐为原料与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐反应制备呋罗曲坦粗品，然后将呋罗曲坦溶解在乙醇中后析出晶体以制备呋罗曲坦产品，但是由于乙醇为极性溶剂，并不能使得呋罗曲坦中的非极性分子完全溶解，故呋罗曲坦单在乙醇中的溶解度低，进而降低了制备的呋罗曲坦产品的量。
技术实现思路
为此，本专利技术实施例提供一种呋罗曲坦精制方法，通过将呋罗曲坦粗品制成微粉降低呋罗曲坦的粒径提高溶解度，通过增溶剂进一步提高呋罗曲坦的溶解度，通过提高温度再次提高了呋罗曲坦的溶解度，从而使得呋罗曲坦粗品中的呋罗曲坦充分溶解，然后降温析出呋罗曲坦晶体实现精制，有效提高了呋罗曲坦的纯度以及产量。为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：一种呋罗曲坦精制方法，具体步骤如下：步骤一：呋罗曲坦粗品制备；步骤二：将呋罗曲坦粗品与微粉助剂按比例混合后放入气流粉碎机中粉碎为微粉；步骤三：增溶剂配置：原料：N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、石油醚、环己烷和乙醇；配置：将N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和水混匀成第一混合物，将石油醚和环己烷混匀成第二混合物，然后将第一混合物和第二混合物混合均匀备用；步骤四：将呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂按比例混合搅拌成混合物，然后再加水稀释，边加水边搅拌，或者将呋罗曲坦粗品微粉与水按比例混合搅拌成混合物，然后再加增溶剂，边加增溶剂边搅拌；步骤五：将步骤四的溶液加热，加热过程中持续搅拌，加热一段时间后停止加热，趁热将溶液过滤，滤去不溶物，然后使得滤液温度降至室温，降温过程中继续搅拌，滤液至室温后，放入制冷设备中继续降温至低于当前温度4-10℃，使得滤液中析出晶体；步骤六：将析出晶体的溶液过滤，然后放入真空干燥机干燥，得到呋罗曲坦精品。进一步地，在步骤一中以4-氰基苯肼盐酸盐为原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得呋罗曲坦粗品，化学反应方程式为：进一步地，在步骤二中呋罗曲坦粗品与微粉助剂的比例为1-20:1-5，微粉助剂为微粉硅胶与微晶纤维素的混合物，微粉硅胶与微晶纤维素的混合比例为1-2：1-3。进一步地，在步骤二中气流粉碎机的压强为0.7-0.85MPa，将呋罗曲坦粗品粉碎为粒径为5-45μm的微粉。进一步地，在步骤三中原料的质量份数为N，N-二甲基乙酰胺10-20份、二甲基亚砜8-10份、石油醚8-16份和环己烷10-20份，余量为乙醇。进一步地，在步骤四中呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂的比例为1-2：2-5，加入水的体积为混合物体积的70-90％。进一步地，在步骤四中呋罗曲坦粗品微粉与水的比例为1-2：3-7，加入增溶剂的体积为混合物体积的50-60％。进一步地，在步骤五中加热温度为70-100℃，加热时间为20-30min。进一步地，在步骤六中真空干燥机的干燥温度为30-40℃，干燥时间为5-8h。本专利技术实施例具有如下优点：1、本专利技术通过将呋罗曲坦粗品制成微粉溶于制备的增溶剂中，一方面通过减小呋罗曲坦粗品的粒径增加粗品中呋罗曲坦的溶解度，另一方面使得呋罗曲坦中的极性分子与极性溶剂N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙醇具有较强的亲和能力，呋罗曲坦中的非极性分子部分插入到非极性溶剂的石油醚和环己烷的非极性中心区中，进一步提高了呋罗曲坦的溶解度，再者通过提高温度再次提高了呋罗曲坦的溶解度，从而使得呋罗曲坦粗品中的呋罗曲坦充分溶解，然后趁热过滤后降温析出呋罗曲坦晶体，进而对呋罗曲坦粗品进行精制，有效提高了呋罗曲坦的纯度以及产量；2、本专利技术通过在微粉粉碎工艺中加入由微粉硅胶和微晶纤维素组成的微粉助剂，可以在粉碎过程中防止粉末结块而粘接在气流粉碎机的内壁上而降低呋罗曲坦的制备量，并且微粉硅胶化学性质稳定，与大部分酸、碱不发生反应，不溶于水，微晶纤维素不溶于水、稀酸、有机溶剂和油脂，故微粉硅胶和微晶纤维素可在过滤步骤去除，进而不会影响呋罗曲坦的纯度。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：本专利技术提供一种呋罗曲坦精制方法，具体步骤如下：步骤一：呋罗曲坦粗品制备：以4-氰基苯肼盐酸盐为原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得呋罗曲坦粗品，化学反应方程式为：步骤二：将呋罗曲坦粗品与微粉助剂按1:1的比例混合后放入气流粉碎机中，于0.7MPa的压强下，将呋罗曲坦粗品粉碎为粒径为5μm的微粉，其中微粉助剂为微粉硅胶与微晶纤维素的混合物，微粉硅胶与微晶纤维素的混合比例为1：1。步骤三：增溶剂配置：原料：按质量份数计包括N，N-二甲基乙酰胺10份、二甲基亚砜8份、石油醚8份和环己烷10份，余量为乙醇；配置：将N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和水混匀成第一混合物，将石油醚和环己烷混匀成第二混合物，然后将第一混合物和第二混合物混合均匀备用；步骤四：将呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂按1：2比例混合搅拌成混合物，然后再体积为混合物体积的70％的水稀释，边加水边搅拌；步骤五：将步骤四的溶液加热至70℃，加热过程中持续搅拌，加热20min后停止加热，趁热将溶液过滤，滤去不溶物，然后使得滤液温度降至室温，降温过程中继续搅拌，滤液至室温后，放入制冷设备中继续降温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呋罗曲坦精制方法，其特征在于：具体步骤如下：/n步骤一：呋罗曲坦粗品制备；/n步骤二：将呋罗曲坦粗品与微粉助剂按比例混合后放入气流粉碎机中粉碎为微粉；/n步骤三：增溶剂配置：/n原料：N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、石油醚、环己烷和乙醇；/n配置：将N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和水混匀成第一混合物，将石油醚和环己烷混匀成第二混合物，然后将第一混合物和第二混合物混合均匀备用；/n步骤四：将呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂按比例混合搅拌成混合物，然后再加水稀释，边加水边搅拌，或者将呋罗曲坦粗品微粉与水按比例混合搅拌成混合物，然后再加增溶剂，边加增溶剂边搅拌；/n步骤五：将步骤四的溶液加热，加热过程中持续搅拌，加热一段时间后停止加热，趁热将溶液过滤，滤去不溶物，然后使得滤液温度降至室温，降温过程中继续搅拌，滤液至室温后，放入制冷设备中继续降温至低于当前温度4-10℃，使得滤液中析出晶体；/n步骤六：将析出晶体的溶液过滤，然后放入真空干燥机干燥，得到呋罗曲坦精品。/n

【技术特征摘要】
1.一种呋罗曲坦精制方法，其特征在于：具体步骤如下：
步骤一：呋罗曲坦粗品制备；
步骤二：将呋罗曲坦粗品与微粉助剂按比例混合后放入气流粉碎机中粉碎为微粉；
步骤三：增溶剂配置：
原料：N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、石油醚、环己烷和乙醇；
配置：将N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和水混匀成第一混合物，将石油醚和环己烷混匀成第二混合物，然后将第一混合物和第二混合物混合均匀备用；
步骤四：将呋罗曲坦粗品微粉与增溶剂按比例混合搅拌成混合物，然后再加水稀释，边加水边搅拌，或者将呋罗曲坦粗品微粉与水按比例混合搅拌成混合物，然后再加增溶剂，边加增溶剂边搅拌；
步骤五：将步骤四的溶液加热，加热过程中持续搅拌，加热一段时间后停止加热，趁热将溶液过滤，滤去不溶物，然后使得滤液温度降至室温，降温过程中继续搅拌，滤液至室温后，放入制冷设备中继续降温至低于当前温度4-10℃，使得滤液中析出晶体；
步骤六：将析出晶体的溶液过滤，然后放入真空干燥机干燥，得到呋罗曲坦精品。


2.根据权利要求1所述的一种呋罗曲坦精制方法，其特征在于：在步骤一中以4-氰基苯肼盐酸盐为原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得呋罗曲坦粗品，化学反应方程式为：





3....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，孙桂玉，刘晓霞，刘振玉，杜昌余，王清亭，方东兵，牛建兴，刘薇，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37