本发明专利技术涉及包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂。具体地，本发明专利技术涉及将包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒包含在内的药剂学制剂。并且，本发明专利技术涉及包括如下步骤的包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的药剂学制剂的制备方法，即，包括通过溶解依维莫司、丁基羟基甲苯以及粘合剂来制备混合物的步骤；通过上述混合物制备颗粒的步骤；以及将润滑剂放入上述颗粒中来制备颗粒混合物的步骤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂
本专利技术涉及包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂。具体地，本专利技术涉及将包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒包含在内的药剂学制剂。
技术介绍
免疫抑制剂为降低免疫系统的活性的药剂学化合物。免疫抑制剂通常用于自身免疫性疾病的治疗。自身免疫性疾病有伴随着几种形态的免疫系统的过敏反应的疾病，例如，有克罗恩病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、艾迪生病以及除此之外的多种疾病。并且，免疫抑制剂还用于对器官移植后在捐献者与受助者之间因人类白细胞抗原的单体型差异而产生的器官移植排斥反应进行的预防及治疗。以治疗用途开发的免疫抑制剂可根据免疫抑制剂的化学结构及作用机理来分类。免疫抑制性化合物包括吡美莫司(pimecrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(deforolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)以及佐他莫司(zotarolimus)。依维莫司(everolimus)作为在西罗莫司的40-O追加羟乙基的西罗莫司的衍生物，以防止器官移植排斥反应为目的，诺华制药以的商品名在美国进行销售，以的商品名在韩国及欧洲进行销售。并且，除了免疫抑制剂的用途之外，该药物还通过抑制mTOR通路来对血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF)的表达进行抑制，由此表现出抗癌活性，近来，以对在利用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)进行的血管内皮生长因子靶治疗过程中失败的进行性肾细胞癌进行治疗作为目的来以的商品名进行销售。除此之外，还对乳房癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等进行很多临床实验。依维莫司被定义为由如下的化学式1表示的二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二恶英-4-氮杂三环[30.3.1.0(4,9)]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。[化学式1]上述依维莫司的制备方法记载于美国专利第5665772号。美国专利第5665772号指出了雷帕霉素物质及由此派生的多个衍生物，公开了依维莫司的合成步骤及方法。对于上述美国专利第5665772号中的依维莫司的合成方法及其收率的更详细的事项公开在国际专利公报WO2012/066502。当向人进行口服给药时，由于依维莫司等的固体状西罗莫司衍生物因其水中溶解度低、分子量大，因而很难透过胃肠渗透膜，并且，由于起到P-糖蛋白(P-glycoprotein)等的外排泵(effluxpump)的基质的作用，因而很难以适合血流的量被吸收。因此，依维莫司等的西罗莫司衍生物具有溶解速度无法预测、生物利用率不均匀及不稳定等的缺点。在韩国专利授权第0695834号公开了通过制备对氧化反应敏感的西罗莫司衍生物和抗氧化剂的混合物来改善稳定性的制药组成物。在上述韩国专利中，可通过制备抗氧化剂和西罗莫司衍生物的混合沉淀物来改善稳定性，但具有需在实际工序中先进行很复杂的步骤的缺点。包含作为活性成分的依维莫司的制剂存在因主要成分对氧化敏感而导致稳定性下降的问题，因此在研究制剂时，需考虑到这一点。由此，本专利技术人开发了包含作为活性成分的依维莫司并具有优秀的制剂学特性的药剂学制剂。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的在于提供包含作为活性成分的依维莫司并具有优秀的制剂学特性的药剂学制剂。具体地，在包含作为活性成分的依维莫司的药剂学制剂中，在对呈现出优秀的抗氧化效果的抗氧化剂进行屏蔽的过程中，惊人地发现丁基羟基甲苯呈现出优秀的抗氧化效果，由此完成了本专利技术。并且，本专利技术人发现当制备包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒并以特定重量比来在颗粒上包含上述成分时，可提供稳定性更优秀的制剂。技术方案本专利技术提供包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒。上述颗粒可被制备成湿式颗粒、干式颗粒等，但优选地，应制备成湿式颗粒。当通过湿式颗粒化来制备制剂时，为了实现湿式颗粒化，可根据本专利技术的目的来使用该
中公知的任何方法。优选地，相对于颗粒总含量，上述颗粒可包含0.5重量百分比至20重量百分比的依维莫司，更优选地，可包含1重量百分比至10重量百分比的依维莫司。并且，优选地，相对于颗粒总含量，上述颗粒可包含0.05重量百分比至10重量百分比的丁基羟基甲苯，以作为抗氧化剂，更优选地，可包含0.1重量百分比至5重量百分比的丁基羟基甲苯。并且，上述颗粒还可包含粘合剂、崩解剂、赋形剂等。优选地，上述颗粒还可包含作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素。并且，本专利技术的药剂学制剂可通过如下的步骤来制备：步骤(i)，通过溶解依维莫司、丁基羟基甲苯以及粘合剂来制备混合物的步骤；步骤(ii)，通过上述混合物制备颗粒的步骤；以及步骤(iii)，将润滑剂放入上述颗粒中来制备颗粒混合物的步骤。并且，可通过压片机对上述最终颗粒进行压片，来提供包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的稳定的片剂。本专利技术的药剂学制剂还可包含润滑剂。上述润滑剂可以为选自由山萮酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及胶态二氧化硅组成的组中的一种以上，但并不限定于此。优选地，本专利技术的润滑剂可以为山萮酸甘油酯。专利技术的效果本专利技术涉及包含作为活性成分的依维莫司的药剂学制剂，具有优秀的稳定性，具有制备工序简单、可大量生产的优点。具体实施方式本专利技术提供将包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒包含在内的药剂学制剂。具体地，相对于颗粒总含量，上述颗粒包含0.5重量百分比至20重量百分比的依维莫司以及0.05重量百分比至10重量百分比的丁基羟基甲苯，此时，具有更优秀的稳定性。更具体地，相对于颗粒总含量，上述颗粒包含1重量百分比至10重量百分比的依维莫司以及0.1重量百分比至5重量百分比的丁基羟基甲苯，此时，具有最优秀的稳定性。上述颗粒可通过包括干式颗粒法、湿式颗粒法等在内的普通颗粒制备方法来制备，优选地，可通过湿式颗粒法来制备。本专利技术的上述颗粒还可包含粘合剂。在本专利技术中，“粘合剂”意味着为了提高制剂的强度，尤其为了提高所形成的片剂的强度而能够赋予弹性和粘结性的物质。本专利技术的粘合剂可使用通常所使用的粘合剂，优选地，可以为羟丙基甲基纤维素。本专利技术的药剂学制剂还可包含润滑剂。在本专利技术中，“润滑剂”意味着向制剂提供得到提高的流动特性的物质。上述润滑剂可以为选自由山萮酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及胶态二氧化硅组成的组中的一种以上，但并不限定于此。优选地，可将山萮酸甘油酯用作润滑剂。本专利技术的药剂学制剂还可包含稀释剂。在本专利技术中，“稀释剂”意味着在固体服用剂型制备过程中为了实现本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药剂学制剂，其特征在于，包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 KR 10-2018-00044581.一种药剂学制剂，其特征在于，包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯。
2.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，相对于颗粒总含量，上述颗粒包含0.5重量百分比至20重量百分比的依维莫司以及0.05重量百分比至10重量百分比的丁基羟基甲苯。
3.根据权利要求2所述的药剂学制剂，其特征在于，相对于颗粒总含量，上述颗粒包含1重量百分比至10重量百分比的依维莫司以及0.1重量百分比至5重量百分比的丁基羟基甲苯。
4.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述颗粒通过湿式颗粒法制备。
5.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述颗粒还包含作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述制剂还包含润滑剂。
7.根据权利要求6所述的药剂学制...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩敬姬，金暋洙，朴信政，林宗来，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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