线粒体功能障碍的改善剂和由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗药物及其用途制造技术

本发明专利技术的技术问题在于提供一种实质性改善线粒体功能障碍的手段。本发明专利技术的一个方案涉及一种线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由下述式表示的化合物、其立体异构体或它们的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。本发明专利技术的另一个方案还涉及一种用于由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗的药物或药物组合物，所述药物或药物组合物含有上述化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】线粒体功能障碍的改善剂和由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗药物及其用途
本专利技术涉及线粒体功能障碍的改善剂和由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗药物，以及它们的用途。
技术介绍
线粒体是真核生物细胞中主要产生能量的器官。一旦线粒体功能障碍，则会引起各种疾病或症状。线粒体病是由线粒体功能障碍引起的代表性疾病。线粒体病的发病率为1人/500人的较高频率的遗传性代谢疾病。全部脏器可能成为线粒体病的发病对象，特别是在能量需要高的脑、中枢神经系统和肌肉中能够表现出显著的症状。例如，中枢神经系统中的症状可以举出：不可逆性的智力退化、痉挛、脑卒中样发作和小脑失调等。线粒体病的临床疾病类型通常被分类为10种以上。其中，Leigh脑病、以及线粒体脑肌病伴高乳酸血症及脑卒中样发作综合征(下面也记为“MELAS”)被视为在儿童方面的两大疾病类型。Leigh脑病从婴幼儿期发生精神运动发育的退化/延迟等症状。MELAS通过对如ATP产生这样的线粒体功能产生障碍，引起反复的脑卒中样发作等症状。关于由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的治疗，例如，专利文献1记载了由式(I)表示的吩嗪-3-酮和吩噻嗪-3-酮衍生物化合物、或者其立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。该文献记载了可以将所述化合物用于治疗如遗传性线粒体病这样的线粒体障碍。专利文献2记载了一种化合物，所述化合物选自由通式(I)表示的吩噻嗪二铵鎓盐和其作为药物可接受的盐。该文献记载了可以将所述化合物和含有所述化合物的组合物用于治疗线粒体病。该文献没有示出所述化合物对于治疗线粒体病的药理学的试验结果。专利文献3记载了由通式(I)表示的噻唑衍生物、以及外消旋混合物的形式、对映体的形式或这些形式的任意组合的形式的化合物或通式(I)的化合物的制剂学上可接受的盐用于制备用于治疗Leigh综合征或MELAS等的药物的用途。非专利文献1记载了在欧洲，辅酶Q10类似物艾地苯醌作为针对线粒体病的一种临床疾病类型的Leber遗传性视神经炎的治疗药物而得到许可。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2016-514697号公报专利文献2：日本特表2014-505095号公报专利文献3：日本特表2005-500337号公报非专利文献非专利文献1：GuevenN.,IdebenoneforLeber'shereditaryopticneuropathy.,DrugsToday(Barc),第52(3)卷,p.173-181,2016年3月
技术实现思路
专利技术所要解决的问题如上所述，由线粒体功能障碍引起的疾病或症状，已知有各种疾病或症状。但是，这些由线粒体功能障碍引起的疾病或症状均尚未确立根本的治疗方法。作为由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的治疗药物得到批准的药剂的例子，目前只有在欧洲，辅酶Q10类似物艾地苯醌作为针对Leber遗传性视神经炎的治疗药物得到许可的例子(非专利文献1)。特别是，在由线粒体功能障碍引起的疾病或症状中，对于儿童方面的两大疾病类型的Leigh脑病和MELAS，也不存在预防或治疗的有效性得到验证的药剂。为了开发由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗手段，需要发现对线粒体功能障碍具有改善效果的药剂。但是，对线粒体功能障碍具有实质性改善效果的药剂未被发现。因此，本专利技术的目的在于提供实质性改善线粒体功能障碍的手段。解决问题的技术方案本专利技术人为了解决上述技术问题而研究了各种手段。本专利技术人通过筛选公知的药剂库发现，特定的化合物能够实质性改善线粒体功能障碍。本专利技术人基于上述发现完成了本专利技术。即，本专利技术的要旨如以下的实施方式所述。(1)一种线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由下述式：[化1]表示的化合物、其立体异构体或它们的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。(2)根据所述实施方式(1)所述的线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由式(I-1)表示的化合物、其立体异构体或它们的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。(3)一种用于由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗的药物，所述药物含有由下述式：[化2]表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。(4)根据所述实施方式(3)所述的药物，所述药物含有由式(I-1)表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。(5)根据所述实施方式(3)或(4)所述的药物，其中，由线粒体功能障碍引起的疾病或症状是选自由线粒体病、糖尿病和癌症组成的组中的一种以上的疾病或症状，所述线粒体病为Leigh脑病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及脑卒中样发作综合征(MELAS)、或Leber遗传性视神经病。(6)一种用于由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗的药物组合物，所述药物组合物含有由下述式：[化3]表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物，以及一种以上的制药上可接受的载体。(7)根据所述实施方式(6)所述的药物组合物，所述药物组合物含有由式(I-1)表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。(8)根据所述实施方式(6)或(7)所述的药物组合物，其中，由线粒体功能障碍引起的疾病或症状是选自由线粒体病、糖尿病和癌症组成的组中的一种以上的疾病或症状，所述线粒体病为Leigh脑病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及脑卒中样发作综合征(MELAS)或Leber遗传性视神经病。专利技术效果根据本专利技术，能够提供实质性改善线粒体功能障碍的手段。上述以外的技术问题、构成和效果通过以下实施方式的说明加以明确。本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请第2017-214460号的说明书和/或附图所记载的内容。附图说明图1是表示L-蛋氨酸-(S,R)-亚砜亚胺(BSO)的添加浓度与经试验的细胞的活细胞率的关系的图表。A：Leigh脑病患者来源的ME54细胞的结果；B：正常细胞Promo1细胞的结果。图2是表示针对Leigh脑病患者来源的KCMC10细胞的药剂库中各药剂的给予氧化应激试验的结果图表。图3是表示针对Leigh脑病患者来源的ME54细胞的药剂库中各药剂的给予氧化应激试验的结果图表。图4是表示针对MELAS患者来源的ME110细胞的药剂库中各药剂的给予氧化应激试验的结果图表。图5是表示评价添加5号药剂(式(I-1-1)的化合物)24小时后KCMC10或ME110细胞中的基础呼吸量、ATP产生能力和最大呼吸量的结果图表。A：KCMC10细胞中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由下述式：/n[化1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171107 JP 2017-2144601.一种线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由下述式：
[化1]



表示的化合物、其立体异构体或它们的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。


2.根据权利要求1所述的线粒体功能障碍的改善剂，所述线粒体功能障碍的改善剂含有由式(I-1)表示的化合物、其立体异构体或它们的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。


3.一种用于由线粒体功能障碍引起的疾病或症状的预防或治疗的药物，所述药物含有由下述式：
[化2]



表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。


4.根据权利要求3所述的药物，所述药物含有由式(I-1)表示的化合物、其立体异构体或它们的制药上可接受的盐、或者它们的制药上可接受的溶剂化物作为有效成分。


5.根据权利要求3或4所述的药物，其中，由线...

【专利技术属性】
技术研发人员：小坂仁，山形崇伦，神保恵理子，宫内彰彦，阿部高明，
申请(专利权)人：学校法人自治医科大学，国立大学法人东北大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP