一种帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕立骨化醇肠溶胶囊及其制备方法，本发明专利技术的帕立骨化醇肠溶胶囊由帕立骨化醇肠溶微丸装入胶囊壳中制得，所述帕立骨化醇肠溶微丸包括帕立骨化醇微丸和包裹在外的肠溶包衣层组成，所述帕立骨化醇微丸包括帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制备时在帕立骨化醇微丸外裹上肠溶包衣层再装入胶囊即得。本发明专利技术药物服用方便，肠溶效果理想，可提高帕立骨化醇的生物利用度，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
本专利技术涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种帕立骨化醇肠溶胶囊，本专利技术还涉及该肠溶胶囊的制备方法，属医药

技术介绍
继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素D缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。维生素D的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇成为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要途径。然而在临床应用中，骨化三醇有血钙显著升高的毒副作用。鉴于骨化三醇在临床治疗中的局限，许多副作用低、选择性高的维生素D类似物陆续被开发出来。帕立骨化醇是雅培公司研发的一种维生素D类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素D受体（VDR)而发挥相应的生理效应。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。1998年，帕立骨化醇的注射制剂（Zemplar)在美国上市，用于预防和治疗SHPT，对接受透析和移植手术前的Ⅲ及Ⅳ期慢性肾脏疾病（CKD）患者的SHPT预防及治疗疗效显著。帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链（D2）和A环（19－nor）进行修饰，分子式是C27H44O3，其结构如下：帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或全部释放药物的制剂。肠溶胶囊是肠溶制剂的一种，可避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏，避免药物对胃黏膜刺激，提供延迟释放的作用，将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位，有助于提高生物利用度。
技术实现思路
为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、制备工艺简单的肠溶胶囊，本专利技术通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种帕立骨化醇肠溶胶囊，该肠溶胶囊质量稳定，生物利用度高，制备工艺简单。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种帕立骨化醇肠溶胶囊，包括帕立骨化醇、填充剂、抗氧剂、崩解剂、肠溶材料、增塑剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：帕立骨化醇0.000025%填充剂50-70%抗氧剂0.01-0.05%肠溶材料20-40%增塑剂3-10%润滑剂3-10%。优选地，按重量百分比记，各组分含量为：帕立骨化醇0.000025%填充剂60%抗氧剂0.02%肠溶材料30%增塑剂6%润滑剂4%。其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述肠溶材料为褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种；所述增塑剂为甘油；所述润滑剂为硬脂酸镁。其中，所述肠溶材料优选为褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯；优选地，褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯的重量比为1：1。本专利技术的帕立骨化醇肠溶胶囊可以按下述方法制备：(1)取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-30目的帕立骨化醇微丸，备用；(2)用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；(3)将步骤（2）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（1）制备好的帕立骨化醇微丸表面，干燥后得到帕立骨化醇肠溶微丸；(4)将帕立骨化醇肠溶微丸装填入胶囊壳中，得帕立骨化醇肠溶胶囊。本专利技术涉及的帕立骨化醇肠溶胶囊具有以下有益效果：(1)质量稳定，可减少药物对胃黏膜的刺激，肠溶效果理想，提高生物利用度；(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。一种帕立骨化醇肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：(1)取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-30目的帕立骨化醇微丸，备用；(2)用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；(3)将步骤（2）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（1）制备好的帕立骨化醇微丸表面，干燥后得到帕立骨化醇肠溶微丸；(4)将帕立骨化醇肠溶微丸装填入胶囊壳中，得帕立骨化醇肠溶胶囊。实施例1-6帕立骨化醇肠溶胶囊的制备按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇肠溶胶囊。其中，“/”代表未使用。试验例1实施例1-6所得帕立骨化醇肠溶胶囊的溶出度测定根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以pH1.2人工胃液和pH6.8的人工肠液介质，分别精密称取实施例1-6所制得的帕立骨化醇肠溶胶囊适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931测定溶出度。测定结果见表1和表2。表1实施例1-6所得帕立骨化醇肠溶胶囊在人工胃液中溶出度考察表从表1可以看出，实施例1～6所制得的帕立骨化醇肠溶胶囊在pH1.2人工胃液中溶出缓慢，4h溶出最高仅9.8%，具有较好的耐酸性；其中实施例4的帕立骨化醇肠溶胶囊在4h溶出最少，说明使用褐藻胶和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯作为包衣的肠溶材料所制成的帕立骨化醇肠溶胶囊耐酸性最佳。表2实施例1-6所得帕立骨化醇肠溶胶囊在人工肠液溶中溶出度考察表从表2可以看出，实施例1～6所制得的帕立骨化醇肠溶胶囊在pH6.8人工肠液中释放迅速，可达到速释的目的；其中实施例4的帕立骨化醇肠溶胶囊在60min溶出度最高，说明使用褐藻胶和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯作为包衣的肠溶材料所制成的帕立骨化醇肠溶胶囊在肠道中速释效果最佳。实施例7-11帕立骨化醇肠溶胶囊的制备按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇肠溶胶囊。试验例2实施例7-11所得的帕立骨化醇肠溶胶囊溶出度测定测定方法同试验例1，测定结果见表3和表4。表3实施例7-11所得帕立骨化醇肠溶胶囊在人工胃液溶出度考察表从表3可知，实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕立骨化醇肠溶胶囊，由帕立骨化醇肠溶微丸装入胶囊壳中制得，所述帕立骨化醇肠溶微丸包括帕立骨化醇微丸和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述帕立骨化醇微丸包括帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：/n帕立骨化醇 0.000025%/n填充剂 60%/n抗氧剂 0.02%/n肠溶材料 30%/n增塑剂 6%/n润滑剂 4%。/n

【技术特征摘要】
1.一种帕立骨化醇肠溶胶囊，由帕立骨化醇肠溶微丸装入胶囊壳中制得，所述帕立骨化醇肠溶微丸包括帕立骨化醇微丸和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述帕立骨化醇微丸包括帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：
帕立骨化醇0.000025%
填充剂60%
抗氧剂0.02%
肠溶材料30%
增塑剂6%
润滑剂4%。


2.按照权利要求1所述的帕立骨化醇肠溶胶囊，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述肠溶材料为...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧云龙，刘晓霞，陈阳生，孙桂玉，王明刚，刘振玉，牛建兴，汪泓，王贤贤，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37