【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备他品洛夫的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月10日提交的题为“方法(PROCESS)”的美国临时申请第62/584,192号的优先权，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术的一些实施例提供一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法和其中使用的新型中间体本专利技术的一些实施例描述式(IIa)化合物或其盐和其制备方法。本专利技术的一些实施例描述式(IVa)化合物或其盐和其制备方法。本专利技术的一些实施例描述式(V)化合物或其盐和其制备方法。本专利技术的一些实施例描述式(VI)化合物或其盐和其制备方法。本专利技术的一些实施例描述包含根据本专利技术的方法制备的式(I)化合物或其盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。附图说明图1示出呈结晶固态形式(形式1)的式(I)化合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。图2示出呈结晶固态形式的式(I)化合物的乙酸溶剂化...
【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 US 62/584,1921.一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法
其包含方法步骤(a)、(b)和(c)中的一个或多个，其中：
(a)包含(i)使式(III)化合物或其盐反应
以形成式(II)化合物或其盐
其中X为Cl、Br或I，并且其后(ii)将所述式(II)化合物或其盐转化成所述式(I)化合物或其盐或溶剂化物；
(b)包含将式(VI)化合物或其盐
转化成式(III)化合物或其盐
并且其后将所述式(III)化合物或其盐转化成式(I)化合物或其盐或溶剂化物；和
(c)包含将式(IX)化合物或其盐
转化成式(VI)化合物或其盐
并且其后将所述式(VI)化合物或其盐转化成式(I)化合物或其盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X为Cl，并且所述方法步骤(a)(i)使用选自由以下组成的组的氯化试剂进行：1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯丁二酰亚胺和三氯异氰尿酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述转化步骤(a)(ii)在添加剂存在下进行，所述添加剂为季铵盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述添加剂为氯化季铵盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氯化季铵盐选自由以下组成的组：苯甲基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵和四甲基氯化铵。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述转化在选自由以下组成的组的溶剂中进行：乙腈、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、丙酮和甲基异丁基酮。
7.根据权利要求1所述的方法，其中方法步骤(b)包含使所述式(VI)化合物或其盐脱羧以形成所述式(V)化合物或其盐
随后使所述式(V)化合物或其盐酯化以形成所述式(IV)化合物或其盐
其中R为C1-4烷基；和其后使所述式(IV)化合物或其盐环化以形成式(III)化合物或其盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其包含在碱存在下脱羧。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱为三乙胺。
10.根据权利要求7所述的方法，其中酯化使用甲醇和盐酸进行。
11.根据权利要求7所述的方法，其中环化使用叔丁醇钾进行。
12.根据权利要求7所述的方法，其中使所述式(III)化合物或其盐酸化并且通过用甲基环己烷沉淀来分离。
13.根据权利要求1所述的方法，其中方法步骤(c)包含使所述式(IX)化合物或其盐缩合以形成所述式(VIII)化合物或其盐
随后添加丙二酸酯(R1O(O)C-CH2-C(O)OR2)以形成式(VII)化合物或其盐
其中R1和R2独立地为C1-4烷基；
并且其后使所述式(VII)化合物或其盐水解以形成所述式(VI)化合物或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述缩合在甲醇中使用氢氧化钾或氢氧化钠进行。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述丙二酸酯为丙二酸二乙酯。
16.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)(ii)另外包含形成所述式(I)化合物的乙酸溶剂化物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法另外包含使所述式(I)化合物或其盐再结晶的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述再结晶使用甲醇和水进行。
19.一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法
其包含芳构化式(II)化合物或其盐
其中X为Cl、Br或I
以获得所述式(I)化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中X为Cl。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述芳构化包含使所述式(II)化合物或其盐与季铵盐在溶剂中接触。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述季铵盐为四乙基氯化铵。
23.根据权利要求19所述的方法，其另外包含用卤化剂卤化式(III)化合物或其盐，
以获得所述式(II)化合物或其盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述卤化剂选自由以下组成的组：1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲；N-氯丁二酰亚胺；和三氯异氰尿酸。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述卤化在甲醇中进行，并且所述卤化剂为1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。
26.根据权利要求23所述的方法，其另外包含环化式(IV)化合物或其盐，
其中R为C1-4烷基，以获得所述式(III)化合物或其盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中R选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基或丁基。
28.根据权利要求26所述的方法，其中R为甲基或叔丁基。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述环化包含使所述式(IV)化合物或其盐与叔丁醇钾在2-甲基四氢呋喃中接触。
30.根据权利要求26所述的方法，其另外包含酯化式(V)化合物或其盐
以获得所述式(IV)化合物或其盐。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述酯化包含将所述式(V)化合物或其盐与含水盐酸在甲醇中加热。
32.根据权利要求30所述的方法，其另外包含在碱存在下使式(VI)化合物或其盐脱羧
以获得所述式(V)化合物或其盐。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述脱羧包含在三乙胺存在下加热所述式(VI)化合物或其盐。
34.根据权利要求32所述的方法，其另外包含水解式(VII)化合物或其盐
其中R1和R2中的每个独立地为C1-4烷基；以获得所述式(VI)化合物或其盐。
35.根据权利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每个为乙基。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述水解包含在乙醇中用氢氧化钠处理所述式(VII)化合物或其盐。
37.根据权利要求34所述的方法，其另外包含将丙二酸二烷基酯添加到式(VIII)化合物或其盐中
以获得所述式(VII)化合物或其盐。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述丙二酸二烷基酯为丙二酸二叔丁酯或丙二酸二乙酯。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述添加包含在溴化锂/三乙胺存在下使所述丙二酸二烷基酯与所述式(VIII)化合物或其盐接触。
40.根据权利要求37所述的方法，其另外包含使反式肉桂醛(IX)或其盐
与甲基异丁基酮缩合以形成所述式(VIII)化合物或其盐。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述缩合包含在氢氧化钠存在下在甲醇中用所述反式肉桂醛或其盐处理所述甲基异丁基酮。
42.一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法
其包含：
a)使式(VI)化合物或其盐脱羧
以形成式(V)化合物或其盐
b)酯化所述式(V)化合物或其盐以形成式(IV)化合物或其盐
其中R为C1-4烷基；
c)环化所述式(IV)化合物或其盐以形成式(III)化合物或其盐
d)卤化所述式(III)化合物或其盐以形成式(II)化合物或其盐
其中X选自Br、Cl和I；和
e)芳构化所述式(II)化合物或其盐以形成所述式(I)化合物或其盐或溶剂化物。
43.根据权利要求42所述的方法，其另外包含
f)通过结晶纯化从步骤e)获得的所述式(I)化合物。
44.根据权利要求42所述的方法，其中在步骤(b)中R为甲基，并且在步骤(d)中X为氯。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述式(VI)化合物或其盐通过包含以下的方法制备：
i.使反式肉桂醛或其盐与甲基异丁基酮缩合以形成式(VIII)化合物或其盐
ii.将式R1O(O)C-CH2-C(O)OR2的丙二酸二烷基酯(其中R1和R2中的每个独立地为C1-4烷基)添加到所述式(VIII)化合物或其盐中以形成式(VII)化合物或其盐
其中R1和R2中的每个如对于所述丙二酸二烷基酯所定义；
iii.水解所述式(VII)化合物或其盐以形成所述式(VI)化合物或其盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中R1和R2中的每个独立地为乙基。
47.一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法
其包含：
a)加热式(VI)化合物
与...
【专利技术属性】
技术研发人员：IP安德鲁斯，N卡兰德拉，TA戴维斯，RR苏迪尼，
申请(专利权)人：德玛万科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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