局部药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及局部药物乳液组合物，其包含治疗有效量的3,5

【技术实现步骤摘要】
局部药物组合物
[0001]本申请是申请日为2016年5月19日、中国申请号为201680029480.1(国际申请号为PCT/IB2016/052955)、专利技术名称为“局部药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及局部药物组合物。

技术介绍

[0003]对制剂化学家的挑战是制备物理上稳定的局部药物组合物，其中还发现活性成分是化学上稳定的。这种药物组合物应该：
[0004](i)不刺激皮肤，
[0005](ii)特别适于将活性成分递送到皮肤上或皮肤中，以便治疗特定的皮肤病症或障碍，
[0006](iii)美观优雅的，以确保患者顺应规定的治疗方案，
[0007](iv)使活性成分渗透到皮肤的适当层并且接合期望的靶点，
[0008](v)在实现局部皮肤/表皮递送的同时最大限度地减少全身暴露。
[0009]被配制在物理上和化学上稳定的局部组合物中的一种感兴趣的活性成分是3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯，其具有下式：
[0010][0011]该化合物也被称为5
‑
[(E)
‑2‑
苯基乙烯基]‑2‑
(丙
‑2‑
基)苯
‑
1,3
‑‑
二醇或2
‑
(1
‑
甲基乙基)
‑5‑
[(1E)
‑2‑
苯基乙烯基]‑
1,3
‑
苯二醇.
[0012]3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯据信最初由Paul等人，Journal of Chemical Ecology 1981 7(3):589
‑
597作为抗生素公开。Li等人，Applied and Environmental Microbiology 1995 61(12):4329
‑
4333也分离了该化合物，但是是从不同的细菌菌株中分离的，且进一步证实了其杀真菌活性。该化合物的杀真菌活性也描述于WO 1995/003695(Agro
‑
Biotech Corporation)中。该化合物在WO 2001/042231(Welichem Biotech Inc.)和US 7,868,047中进一步描述，并且适用于治疗包括银屑病和炎症在内的各种重要皮肤病症。美国专利7,868,047的实施例3描述了活性成分被制备在Galax基质中的乳膏制剂。申请人无法确定名为“Galax”的商业乳膏基质的任何药典注释(compendial notations)或可用性，因此其组成仍是未知的。
[0013]已知3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯对氧化和光降解敏感(参见例如Gao等人，Journal of Polymer Research 2011 18:1501
‑
1508)。因此，在本领域中仍然需要一种包含化学和物理上稳定的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的局部组合物，其将
活性成分递送至表皮和/或真皮中期望的作用位点，并且在使用时不刺激皮肤。
附图说明
[0014]图1图解说明了作为制剂2
‑
14特征的非均一乳液的外观。
[0015]图2图解说明了与制剂15
‑
40表征的物理上稳定的制剂相比，作为制剂2
‑
14特征的非均一乳液的外观。
[0016]图3图解说明了从制剂1、12、17和21
‑
24递送到表皮和真皮中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。
[0017]图4图解说明了制剂1、12、17和21
‑
24历时15小时递送到接收流体中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。
[0018]图5图解说明了制剂12和21在3、6、9、12和15小时递送到真皮中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。
[0019]图6图解说明从制剂12和21历时72小时递送到接收流体中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。
[0020]图7图解说明了通过制剂12、17、21和22进行Th17刺激后人体离体皮肤中mRNA Cyp1A1的变化百分比。
[0021]图8图解说明了在重复给药7天后，递送到哥廷根小型猪(Gottingen minipigs)皮肤中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。
[0022]图9图解说明了在重复给药7天后，在哥廷根小型猪血浆中的3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯的量。如本专利技术所述(包括图8和9在内)，通篇使用的“制剂12(2.0％)”对应于制剂14。

技术实现思路

[0023]在一个实施方案中，本专利技术提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。
[0024]在另一个实施方案中，将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。
[0025]在一个实施方案中，本专利技术提供了局部药物乳液组合物，其包含有效量的活性成分3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.局部药物乳液组合物，其包含：活性成分3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基
‑
反式
‑
均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。2.根据权利要求1的局部组合物，其中若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。3.根据权利要求1或2的乳液组合物，其中所述油相基本上不含凡士林油或含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。4.根据权利要求1至3的乳液组合物，其中，基于组合物的总重量，所述活性成分存在的量按重量计为约0.05％至约2％。5.根据权利要求1至4的乳液组合物，其中所述抗氧化剂选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯和生育酚。6.根据权利要求1至5中任一项的乳液组合物，其中所述油相包含至少一种油和/或脂肪，其为酯和/或甘油的酯。7.根据权利要求6的乳液组合物，其中所述甘油的酯为中链甘油三酯。8.根据权利要求1至7中任一项的乳液组合物，其中所述表面活性剂是非离子性表面活性剂。9.根据权利要求1或8的乳液组合物，其中所述表面活性剂选自乙氧基化脂肪醇醚、PEG蓖麻油、PEG酯、丙二醇酯、甘油酯和衍生物、聚合醚、脱水山梨糖醇衍生物、脂肪醇和乳化蜡、及其混合物。10.根据权利要求9的乳液组合物，其中所述表面活性剂包含至少一种乙氧基化脂肪醇醚。11.根据权利要求10的乳液组合物，其中所述乙氧基化脂肪醇醚是硬脂醇聚醚
‑
2和硬脂醇聚醚
‑
20的混合物。12.根据权利要求1至11中任一项的乳液组合物，其中所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚和脱水山梨糖醇衍生物的混合物。13.根据权利要求12的乳液组合物，其中所述乙氧基化脂肪醇醚和脱水山梨糖醇衍生物的混合物是硬脂醇聚醚
‑
2、硬脂醇聚醚
‑
20和聚山梨酯80的混合物。14.根据权利要求1至13中任一项的乳液组合物，其中所述表面活性剂是乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和脂肪醇的混合物。15.根据权利要求14的乳液组合物，其中所述乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和脂肪醇的混合物是硬脂醇聚醚
‑
2、硬脂醇聚醚
‑
20、聚山梨酯80和鲸蜡硬脂醇的混合物。16.根据权利要求1至15中任一项的乳液组合物，其中所述表面活性剂是乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和非离子性乳化蜡的混合物。17.根据权利要求16的乳液组合物，其中所述乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和乳化蜡的混合物是硬脂醇聚醚
‑
2、硬脂醇聚醚
‑
20、聚山梨酯80和乳化蜡NF的混合物。18.根据权利要求1至17中任一项的乳液组合物，其中所述组合物是水包油乳液。19.根据前述权利要求中任一项的乳液组合物，其还包含防腐剂、pH调节剂、螯合剂和共溶剂。20.根据权利要求1至19中任一项的乳液组合物，其中所述组合物是水包油乳膏。
21.根据前述权利要求中任一项的乳液，其中所述不连续相的平均液滴尺寸为约5微米或更小。22.根据权利要求1至21中任一项的组合物，其用于在人类患者中治疗或预防皮肤病症或障碍。23.在有需要的患者中治疗炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给予所述患者根据权利要求1至21中任一项的局部药物乳液组合物。24.根据权利要求23的方法，其中所述疾病或障碍是银屑病、特应性皮炎或痤疮。25.局部药物乳液组合物在制备用于在患者中治疗炎性皮肤疾病或障...

【专利技术属性】
技术研发人员：M贝达德，MQ多尔蒂，JD莱恩，LL桑托斯，SD松蒂，JR托马斯，JE怀特曼，P简，
申请(专利权)人：德玛万科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：