化合物以及它们在治疗癌症中的用途制造技术

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐和前药，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物以及它们在治疗癌症中的用途
已经发现本说明书的化合物具有强力抗肿瘤活性，适用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物最少通过充当蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)以选择性降解雌激素受体α来提供抗肿瘤作用。例如，本说明书的化合物可以经由降解在许多不同乳腺癌细胞系(例如针对MCF-7、CAMA-1和/或BT474乳腺癌细胞系)中的雌激素受体的能力来展示抗肿瘤活性。此类化合物作为治疗剂可以被预期是更适合的，特别是用于治疗癌症。本说明书还涉及参与制备所述化合物的方法和中间体化合物，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
雌激素受体α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。ERα在结构上类似于所有细胞核受体，是由六个功能域(命名为A-F)构成的(Dahlman-Wright等人，Pharmacol.Rev.[药理学评论]，2006，58：773-781)，并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特异性配体(雌性类固醇激素17b本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 US 62/6088471.一种具有式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或甲基；
A和G独立地是CR2或N；
R2独立地选自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E独立地是CR3或N；
R3独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4表示H、甲基或F；
R5表示H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
R6表示H、甲基、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2Me；
R7表示H、甲基、-CH2NHMe、-CH2NMe2或CH2NH2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯烷基-NMeC(O)-；
Y表示键或-C(O)-；
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。


2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该接头选自下组，该组包含：
a)C4-14烷基链；
b)C3-14烷氧基链；
c)C3-14烯氧基链；
d)C3-14炔氧基链；
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-4烷基、C1-6烷氧基或-Ph-，其中该C1-4烷基中的碳原子任选地被任选地取代的N替换；
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被任选地取代的N替换；并且
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被一个或多个F基团、环丙基基团或氧代取代，或者基团a)至d)中任一种的链中的两个相邻碳原子被取代，这样使得它们一起形成环丙基基团。


3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该部分：

选自下组，该组由以下组成：





4.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：





5.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2。


6.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。


7.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该接头表示：
a)-C4-10烷基-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被-NH-、-NMe-或-CF2-替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-替换；
b)-C2-5烷基-O-C2-5烷基-O-CH2、-C2-7烷基-O-C1-7烷基、-(C2H4O)2-4CH2-或-C1-3烷基(OC2H4)OCH2-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被选自-CF2-、-CHMe-、-CMe2-、-C(环丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2Ph)的单元替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或环丙基替换；
c)-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-；
d)-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-；或
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1表示键、C1-5烷基、-(C2H4O)1-2-、-C2H4OC2H4-或-CH2C(O)-；Ar表示苯基；Het表示选自以下的基团：


并且L2表示键、-C1-4烷基-、-C1-5烷基-O-CH2-、-O-C1-3烷基-、-OC2H4OCH2-或苯基，其中该-C1-4烷基-中的一个-CH2-单元任选地被NH替换。


8.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：











9.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
((S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-脯氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸苄酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)六-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1，18-二甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-15-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，13-二氧代-6，9-二氧杂-3，12-二氮杂十七烷-14-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-18-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，16-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十八烷-17-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨斌，JG克特尔，TGC海豪，TG拉斯穆森，JWM尼辛克，C法兰，GM拉蒙，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE