化学栓塞剂制造技术

本文描述了化学栓塞疗法，其将外周动脉闭塞的治疗效果与局部施用抗癌剂相结合。颗粒或微球闭塞为肿瘤提供血流的动脉，导致肿瘤缺氧。如本文所述，抗血管生成剂是抗癌药。

Chemical embolic agent

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学栓塞剂
技术介绍

本专利技术涉及癌症治疗领域。本文描述了用于治疗受试者中的癌症的化合物、组合物和制剂。本文还描述了使用本文所述的化合物、组合物和制剂治疗癌症，特别是肝癌的方法。血管化实体瘤在许多器官中显现。例如，肝癌是一种侵袭性疾病，其以肝细胞癌(HCC)或从其他器官(例如结肠、卵巢或胃)转移发生。未经治疗的此类癌症患者的预后很差。手术切除仍然是治疗HCC和结直肠转移的黄金标准。使用射频消融、微波消融、冷冻消融、纳米刀消融、放射栓塞和全身化疗有时可能会原位破坏肝肿瘤。在肾癌或肺癌中发现了其他血管化实体瘤。除上述治疗方法外，化学栓塞是已经用于治疗血管化实体瘤例如HCC以及其他实体瘤的治疗方法。这一方法涉及两个治疗目的，即通过栓塞作用闭塞向肿瘤供血的脉管系统(肿瘤坏死)，以及通过洗脱附着在栓塞剂上的药物将抗癌药物递送到肿瘤中。已经发现栓塞和药物递送或化学栓塞的组合与单独栓塞相比对癌症的治疗更优。在化学栓塞方法中，使栓塞颗粒或微球负载有抗癌药以提供化学栓塞剂，然后将其注入肿瘤的血液供应中。这些栓塞颗粒或微球在物理上闭塞了供养肿瘤的血管，并减少或阻止了血液流向肿瘤，从而引起坏死。另外，还发生了抗癌药与栓塞颗粒或微球的分离，并且由于这种分离局限于肿瘤，因此在使药物的全身浓度及其伴随的副作用最小化的同时实现了高浓度的药物。
技术实现思路
本文披露了包括附着于栓塞颗粒或微球上的带弱电或不带电和/或水溶性差的药剂的化学栓塞剂，其用以治疗实体瘤。在一些实施例中，实体瘤是实体血管化肿瘤。在一些实施例中，实体血管化肿瘤是肝肿瘤。在一些实施例中，实体血管化肿瘤不包括肝肿瘤。在一方面，提供了用于治疗血管化实体瘤的化学栓塞剂。化学栓塞剂包括栓塞颗粒或微球；包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定或附着于所述栓塞颗粒或微球，并且所述包封剂是脂质体；以及包含在所述包封剂中的治疗剂，所述治疗剂不带电或带弱电或所述治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度，并且所述治疗剂为抗癌剂(为索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼)。在一些实施例中，血管化实体瘤是肝癌肿瘤或肾癌肿瘤。在一些实施例中，治疗剂是索拉非尼。在一些实施例中，治疗剂是瑞戈非尼。在一些实施例中，治疗剂是乐伐替尼。在一些实施例中，治疗剂是替拉扎明。在一些实施例中，治疗剂是舒尼替尼。在一些实施例中，治疗剂是卡博替尼。在另一方面，提供了一种化学栓塞剂。所述化学栓塞剂包括栓塞颗粒或微球；包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定或附着于所述栓塞颗粒或微球；以及包含在所述包封剂中的治疗方案。在一些实施例中，治疗剂是不带电的或带弱电的。在一些实施例中，治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度。在一些实施例中，治疗方案包括一种或多种治疗剂。在一些实施例中，一种或多种治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，抗癌剂带正电。在一些实施例中，抗癌剂带负电。在一些实施例中，抗癌剂选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼。在一些实施例中，抗癌剂是索拉非尼、瑞戈非尼或乐伐替尼。在一些实施例中，包含包封的治疗剂的包封剂释放或被配置成释放所述治疗剂。在一些实施例中，化学栓塞剂还包括固定或附着于栓塞颗粒或微球的未包封的治疗剂。在一些实施例中，未包封的治疗剂经由可释放机制与化学栓塞剂缔合。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球由聚乙烯醇材料构成。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球包括以下一种或多种：缩醛化PVA(例如，ContourSETM，美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(BostonScientific,Natick,MA.,USA))、交联丙烯酸水凝胶(例如，EmbospheresTM，美国马萨诸塞州罗克兰生物圈公司(Biosphere,Rockland,MA.,USA))、EmbozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(BostonScientific,Natick,MA.,USA))、OncozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(BostonScientific,Natick,MA.,USA))、LC(BTG)、(BTG)、和(麦瑞通医疗公司(MeritMedical))、(泰尔茂株式会社(Terumo))、和(泰尔茂株式会社(Terumo))。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在以上方面或本文披露内容的一些实施例中，脂质体是阳离子脂质体。在一些实施例中，阳离子脂质体包含DOTAP和DOPC的混合物。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括10％-90％DOTAP和10％-90％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括20％-80％DOTAP和20％-80％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括30％-70％DOTAP和30％-70％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括40％-60％DOTAP和40％-60％DOPC。在一些实施例中，阳离子脂质体包含约50％DOTAP和50％DOPC的混合物。在另一方面，提供了用于治疗肝癌的药物组合物。所述药物组合物包含治疗有效量的本文所披露的任何方面或实施例中的化学栓塞剂。在又另一方面，披露了一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用如本文任何方面或实施例中所披露的药物组合物。在一些实施例中，将药学上有效量的化学栓塞剂呈递到血管化受试者癌症的实体瘤的血管中。在一些实施例中，血管是肝动脉。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，肝癌是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是肾细胞癌。在一些实施例中，将治疗剂以约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约0.1mg/kg体重至约2mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约0.5mg/kg体重至约1.5mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约1mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在另一方面，提供了一种制备化学栓塞剂的方法。所述方法包括以下步骤：在第一水性介质中将治疗剂包封在包封剂中，所述治疗剂不带电或带弱电或水溶性差，并在第二水性介质中使具有包封的治疗剂的包封剂与栓塞颗粒或微球接触，以便将包封剂固定在栓塞颗粒或微球上。在一些实施例中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在一些方面，描述了制备上述化学栓塞剂的方法。在一些方面，本专利技术描述了通过将化学栓塞剂呈递给血管化所述实体瘤或半实体瘤的血管来治疗患有包括血管化实体瘤或半实体恶性肿瘤的癌症的受试者的方法。本文描述和要求保护的化学栓塞剂具有许多属性和实施例，包括但不限于在该
技术实现思路
部分中阐述、描述或引用的那些。“
技术实现思路
”部分并非旨在包括所有方面，并且本文描述和要求保护的化学栓塞剂不限于该“
技术实现思路
”部分中所鉴定的特征或实施例或由其限制，所述特征或实施例包括在内仅是出于说明目的而没有限制作用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗血管化实体瘤癌症的化学栓塞剂，所述化学栓塞剂包括：/n栓塞颗粒或微球；/n包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定在所述栓塞颗粒或微球上，并且所述包封剂是脂质体；以及/n包含在所述包封剂中的治疗剂，/n所述治疗剂不带电或带弱电或所述治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度，并且/n所述治疗剂为抗癌剂，所述抗癌剂选自由索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼和舒尼替尼组成的组。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170526 US 62/511,895;20170526 US 62/511,8981.一种用于治疗血管化实体瘤癌症的化学栓塞剂，所述化学栓塞剂包括：
栓塞颗粒或微球；
包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定在所述栓塞颗粒或微球上，并且所述包封剂是脂质体；以及
包含在所述包封剂中的治疗剂，
所述治疗剂不带电或带弱电或所述治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度，并且
所述治疗剂为抗癌剂，所述抗癌剂选自由索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼和舒尼替尼组成的组。


2.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为索拉非尼。


3.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为瑞戈非尼。


4.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为乐伐替尼。


5.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为替拉扎明。


6.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为舒尼替尼。


7.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为卡博替尼。


8.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中在生理pH下在水性介质中具有低溶解度并且所述治疗剂不带电或带弱电。


9.一种化学栓塞剂，其包括：
栓塞颗粒或微球；
包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定在所述栓塞颗粒或微球上；以及
包含在所述包封剂中的治疗方案，所述治疗方案不带电或带弱电或者所述治疗方案在生理pH下在水性介质中具有低溶解度。


10.如权利要求9所述的化学栓塞剂，其中所述治疗方案包括一种或多种治疗剂，并且所述一种或多种治疗剂是抗癌剂。


11.如权利要求10所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂带正电。


12.如权利要求10所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂带负电。


13.如权利要求10至12中任一项所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼。


14.如权利要求13所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂是索拉非尼、瑞戈非尼或乐伐替尼。


15.如权利要求9至14中任一项所述的化学栓塞剂，其中将包含所述包封的治疗方案的所述包封剂配置为释放所述治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·纳，大卫·依马加瓦，法比奥·图奇，格雷厄姆·比顿，萨西什·拉武拉，
申请(专利权)人：布鲁因生物科学公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US