治疗印记缺陷相关疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供激活印记控制区内阻遏的等位基因从而治疗印记相关病变的方法。

Compositions and methods for the treatment of diseases related to imprint defects

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗印记缺陷相关疾病的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请主张2017年7月19日提交的美国临时专利申请62/534,532的权益，该临时专利申请的整体内容通过引用并入本文。
技术介绍
精子和卵母细胞是通过截然不同的过程从原始生殖细胞生成的。因此，它们的基因组封装不同，具有截然不同的表观遗传风貌。受精之后，父系核染色质释放鱼精蛋白并且与缺乏大多数组蛋白修饰的母系存储组蛋白一起重新封装，而母系核染色质携带从卵母细胞遗传的各种组蛋白修饰。亲本核染色质形成的不同过程导致了受精卵中亲本表观遗传的不对称性，在后续的发育过程中，除了包括印记控制区(ICR)在内的某些基因组位点之外，这些不对称性在很大程度上趋于平衡。基因组印记中的错误可能造成严重的病变和巨大的发育缺陷，包括，例如，伯-韦综合征(Beckwith-Wiedemannsyndrome)、安格尔曼综合征(Anglemansyndrome)以及普拉德-威利综合征(Prader-Willisyndrome)，这些病变导致终身健康问题。对于治疗印记相关病变的改善疗法存在显著需求。
技术实现思路
本专利技术提供激活印记控制区内阻遏的等位基因从而治疗印记相关病变的方法。一方面，本专利技术提供一种激活细胞的印记控制区内组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)阻遏的等位基因的方法，所述方法包括令细胞与抑制组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的试剂接触，从而激活所述H3K27me3阻遏的等位基因。一个实施方案中，该试剂是H3K27甲基转移酶的抑制剂。另一个实施方案中，该H3K27甲基转移酶选自由EZH1、EZH2、PRC2、PRC2-Ezh1或PRC2-Ezh2组成的组。另一个实施方案中，该试剂是小化合物、多肽或多核苷酸。另一个实施方案中，该试剂选自由tazemetostat、DZNep、GSK373、GSK126、El1、Epz005687、CPI-169组成的组。另一方面，本专利技术提供一种激活细胞的印记控制区内H3K27me3阻遏的等位基因的方法，所述方法包括令细胞与选择性地去除组蛋白3的赖氨酸27处的三甲基化的试剂接触，从而激活所述H3K27me3阻遏的等位基因。一个实施方案中，该试剂是H3K27特异性甲基转移酶。另一个实施方案中，该试剂是赖氨酸特异性去甲基酶6A(KDM6A)、KDM6B或KDM6C。又一个实施方案中，该细胞是体外或体内的哺乳动物细胞。又一个实施方案中，该细胞是正在经历产前或产后发育的哺乳动物细胞。另一方面，本专利技术提供一种治疗具有与H3K27me3依赖性印记相关病变的受试者的方法，所述方法包括向受试者给药抑制组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的试剂，从而治疗所述病变。另一方面，本专利技术提供一种治疗具有与H3K27me3依赖性印记相关病变的受试者的方法，所述方法包括向受试者给药选择性地去除赖氨酸27处的三甲基化的试剂，从而治疗所述病变。多个实施方案中，该病变与表1的基因或选自由Adamts2、Bbx、BC049762,Bmp7、C430002E04Rik、E2f3、Enc1、Epas1、Etv6、Fam198b、G730013B05Rik、Gab1、Gramd1b、Mbnl2、Otx2、Otx2os1、Phf17、Rbms1、Rbp2、Runx1、Sfmbt2、Sh3gl3、Slc38a1、Slc38a2、Slc38a4、Smoc1、Sox21和Tle3所组成组的基因中的突变相关。多个实施方案中，该病变与选自由Sfmbt2、Bbx、C430002E04Rik、Phf17、Slc38a4、Gramd1b、Tle3、E2f3、Smoc1、Sox21、Slc38a1、Runx1、Bmp7、Rnc1、Fam198b、Rbms1、Zrsr1、Impact和Fkbp6所组成组的基因中的突变有关。其它实施方案中，该病变与选自由Sfmbt2、Gab1、Slc38a4和Phf17所组成组的基因中的突变有关。其它实施方案中，该病变与选自由Etv6、17001125H03Rik、Smoc1和Bmp7所组成组的基因中的突变有关。其它实施方案中，该病变与选自由Gab1、Phf17、Sfmbt2、Slc38a4或Smoc1所组成组的基因中的突变有关。其它实施方案中，该病变是与Smoc1中突变有关的伴有肢体异常(MLA)的小眼畸形。其它实施方案中，该病变与肢体发育有关，而该肢体发育与Smoc1中突变有关。其它实施方案中，该病变与胎盘缺陷有关，而该胎盘缺陷与Gab1或Sfmbt2中突变有关。其它实施方案中，一个亲本等位基因包含突变，并且另一个亲本等位基因是野生型等位基因。另一方面，本专利技术提供一种鉴定包含H3K27me3依赖性印记的基因的方法，所述方法包括分析来自生物样品的核染色质中H3K27me3修饰的存在，以及鉴定具有所述修饰的基因。另一方面，本专利技术提供一种表征样品中H3K27me3依赖性印记的方法，所述方法包括分析来自样品的核染色质中子能够对于参考样品的H3K27me3修饰的存在，从而表征所述样品中的H3K27me3依赖性印记。一个实施方案中，该样品是从胚胎获得的。另一个实施方案中，相对于所述参考样品的印记增加或减少与发育性病变有关。具体的实施方案中，该印记位于选自由Adamts2、Bbx、BC049762,Bmp7、C430002E04Rik、E2f3、Enc1、Epas1、Etv6、Fam198b、G730013B05Rik、Gab1、Gramd1b、Mbnl2、Otx2、Otx2os1、Phf17、Rbms1、Rbp2、Runx1、Sfmbt2、Sh3gl3、Slc38a1、Slc38a2、Slc38a4、Smoc1、Sox21和Tle3所组成组的基因中。其它实施方案中，该印记位于选自由Sfmbt2、Bbx、C430002E04Rik、Phf17、Slc38a4、Gramd1b、Tle3、E2f3、Smoc1、Sox21、Slc38a1、Runx1、Bmp7、Rnc1、Fam198b、Rbms1、Zrsr1、Impact和Fkbp6所组成组的基因中。其它实施方案中，该印记位于选自由Sfmbt2、Gab1、Slc38a4和Phf17所组成组的基因中。其它实施方案中，该印记位于选自由Etv6、17001125H03Rik、Smoc1和Bmp7所组成组的基因中。另一方面，本专利技术提供一种增加杂交细胞的印记控制区内的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)的方法，所述方法包括令供体哺乳动物细胞、供体细胞核、接纳者哺乳动物细胞、杂交细胞与增加组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)的试剂接触，从而增加杂交细胞的印记控制区内的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)。一个实施方案中，该试剂是编码H3K27甲基转移酶的mRNA。定义除非另做定义，否则本文使用的全部科技术语均具有本专利技术所属领域技术人员通常理解的意义。下述参考文献向技术人员提供很多本专利技术所用术语的一般定义：《微生物学和分子生物学词典(第二版)》(Singletonetal本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种激活细胞的印记控制区内组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)阻遏的等位基因的方法，所述方法包括令所述细胞与抑制组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的试剂接触，从而激活所述H3K27me3阻遏的等位基因。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170719 US 62/534,5321.一种激活细胞的印记控制区内组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)阻遏的等位基因的方法，所述方法包括令所述细胞与抑制组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的试剂接触，从而激活所述H3K27me3阻遏的等位基因。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述试剂是H3K27甲基转移酶的抑制剂。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述H3K27甲基转移酶选自由EZH1、EZH2、PRC2、PRC2-Ezh1或PRC2-Ezh2所组成的组。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述试剂是小化合物、多肽或多核苷酸。


5.根据权利要求3所述的方法，其中所述试剂选自由tazemetostat、DZNep、GSK373、GSK126、El1、Epz005687、CPI-169所组成的组。


6.一种激活细胞的印记控制区内H3K27me3阻遏的等位基因的方法，所述方法包括令所述细胞与选择性地去除组蛋白3的赖氨酸27处的三甲基化的试剂接触，从而激活所述H3K27me3阻遏的等位基因。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述试剂是H3K27me3特异性的去甲基酶。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述试剂是赖氨酸特异性去甲基酶6A(KDM6A)、KDM6B或KDM6C。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述细胞是体外或体内的哺乳动物细胞。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述细胞存在于正在经历产前或产后发育的哺乳动物体内。


11.一种治疗具有与H3K27me3依赖性印记相关病变的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药抑制组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的试剂，从而治疗所述病变。


12.一种治疗具有与H3K27me3依赖性印记相关病变的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药选择性地去除赖氨酸27处的三甲基化的试剂，从而治疗所述病变。


13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述病变与表1的基因或选自由Adamts2、Bbx、BC049762、Bmp7、C430002E04Rik、E2f3、Enc1、Epas1、Etv6、Fam198b、G730013B05Rik、Gab1、Gramd1b、Mbnl2、Otx2、Otx2os1、Phf17、Rbms1、Rbp2、Runx1、Sfmbt2、Sh3gl3、Slc38a1、Slc38a2、Slc38a4、Smoc1、Sox21和Tle3所组成组的基因中的突变相关。


14.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述病变与选自由Sfmbt2、Bbx、C430002E04Rik、Phf17、Slc38a4、Gramd1b、Tle3、E2f3、Smoc1、Sox21、Slc38a1、Runx1、Bmp7、Rnc1、Fam198b、Rbms1、Zrsr1、Impact和Fkbp6所组成组的基因中的突变有关。


15.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述病变与选自由Sfmbt2、Gab1、Slc38a4和Phf17所组成组的基因中的突变有关。


16.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述病变与...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·张，A·井上，
申请(专利权)人：儿童医疗中心有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US