匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式制造技术

本发明专利技术涉及匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式，其制备方法以及包含它的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式专利
本专利技术涉及匹莫范色林(pimavanserin)半酒石酸盐的无定形形式，其制备方法和包含它的药物制剂。专利技术背景N-氮杂环烷基-N-芳基烷基酰胺化合物具有5-羟色胺5-HT受体反激动剂的生物活性。特别的是，化合物匹莫范色林半酒石酸盐(N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)甲酰胺半酒石酸盐)对5HT2A受体具有高度的选择性，其亲和力比对5-HT2B受体高40倍，而对5-HT2C受体和多巴胺受体没有亲和力。由于这些特征，匹莫范色林半酒石酸盐的作用机理与已知的抗精神病药不同。WO2008144665公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)甲酰胺半酒石酸盐可以用于治疗患有帕金森病的患者的精神病和精神分裂症。与其它抗精神病药相比，匹莫范色林半酒石酸盐显示出更高的疗效和更少的副作用。此外，将匹莫范色林与其它抗精神病药(例如氟哌啶醇和利培酮)组合施用，通过降低与这两种药物相关的副作用的发生率来改善治疗的耐受性。在文献中已知并且在WO2006/037043中描述了6种匹莫范色林半酒石酸盐的结晶形式，定义为形式A、B、C、D、E和F。结晶形式A显示了包含以下峰的XPRD衍射图：18.6(s)、16.7(vs)、10.2(s)、8.2(m)、7.7(w)、7.4(w)、6.5(w)、6.2(m)、6.1(vs)、5.86(w)、5.14(m)、5.03(m)、4.78(m)、4.69(m)、4.63(s)、4.49(s)、4.44(vs)、4.35(m)、4.10(m)、3.96(s)、3.66(m)。结晶形式B显示了包含以下峰的XPRD衍射图：10.2(s)、8.8(w)、7.4(vs)、6.4(w)、5.91(vs)、5.46(w)、4.99(m)、4.90(m)、4.62(m)、4.50(vs)、4.37(vs)、4.20(w)、3.87(vs)、3.73(w)、3.58(m)、3.42(w)、2.90(w)。结晶形式C显示了包含以下峰的XPRD衍射图：12.0(w)、10.7(vs)、7.4(vw)、6.9(vw)、6.6(vw)、6.2(w)、5.86(m)、5.53(w)、5.28(m)、5.16(m)、4.84(vs)、4.70(m)、4.57(s)、4.38(m)、4.09(w)、3.94(w)、3.77(s)、3.71(m)、3.49(w)、3.46(w)、3.25(w)、3.08(w)、2.93(w)。结晶形式D显示了包含以下峰的XPRD衍射图：17.2(s)、16.0(m)、10.7(vw)、9.8(w)、6.6(m)、6.1(s)、6.00(m)、5.736(w)、5.33(w)、5.17(m)、4.91(m)、4.64(s)、4.54(vs)、4.37(vs)、4.10(m)、3.91(m)、3.84(m)、3.67(w)、3.55(m)、3.42(m)、3.32(w)、3.13(w)、3.06(m)。结晶形式E显示了包含以下峰的XPRD衍射图：17.3(vs)、16.2(m)、10.6(m)、9.8(m)、8.1(w)、7.5(w)、6.6(m)、6.0(vs)、5.28(m)、5.09(s)、4.90(m)、4.72(vs)、4.51(m)、4.39(s)、4.26(s)、4.04(m)、3.86(w)、3.70(w)、3.54(m)、3.48(m)、3.02(w)。结晶形式F显示了包含以下峰的XPRD衍射图：19.0(w)、16.0(m)、13.0(m)、7.8(w)、6.4(m)、6.2(m)、5.74(w)、5.29(w)、5.04(m)、4.83(m)、4.62(m)、4.50(m)、5.74(w)、5.39(w)、5.04(m)、4.83(m)、4.62(m)、4.50(m)、4.34(m)、4.24(vs)、4.05(m)、3.89(m)、3.76(m)、3.58(w)、3.27(m)。专利技术概述本专利技术涉及无定形形式的匹莫范色林半酒石酸盐。匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式的特征在于如图1所示的IR光谱，如图2所示的DSC曲线和如图3所示的XRPD图。附图说明图1：匹莫范色林半酒石酸盐无定形形式的红外光谱。图2：匹莫范色林半酒石酸盐无定形形式的DSC曲线。图3：匹莫范色林半酒石酸盐无定形形式的XRPD图。图4：在d6-DMSO中的匹莫范色林半酒石酸盐无定形形式的1H-NMR谱。专利技术详述本专利技术的目的是无定形形式的匹莫范色林半酒石酸盐(N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)甲酰胺半酒石酸盐)。无定形形式的特征在于包含以下吸收峰的IR光谱：3361.1cm-1、2958.9cm-1、1610.7cm-1、1508.3cm-1、1470.7cm-1、1394.8cm-1、1219.5cm-1、1172.2cm-1、1111.2cm-1、1030.3cm-1、981.0cm-1、817.2cm-1、776.5cm-1。无定形形式的IR光谱如图1所示。匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式的特征还在于：通过DSC(差示扫描量热法)分析检测的在61.49℃的吸热峰，在132.79℃的放热峰和在167.88℃的吸热峰。匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式的DSC曲线如图2所示。无定形形式基本上特征还在于：如图3所示的XRPD图。与由文献已知并且在WO2006/037043中描述的6种匹莫范色林半酒石酸盐的结晶形式相比，匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式在多种有机溶剂和水中表现出更好的溶解性。当暴露在大气湿度下，匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式也是稳定的，并且不吸湿。本专利技术的另一个目的是制备匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式的方法，该方法包括以下步骤：a)在16℃至100℃，优选20℃至70℃并且更优选25℃至40℃的温度范围，将结晶形式的匹莫范色林半酒石酸盐溶于适合的极性溶剂中；b)将溶液迅速冷却至-50℃至0℃，优选-40℃至-10℃并且更优选-30℃至-20℃的温度范围；c)将溶液在-50℃至0℃，优选-40℃至-10℃并且更优选-30℃至-20℃的温度范围在真空下保持0至72小时，优选1小时至48小时并且更优选2小时至24小时的时间范围；d)回收产生的固体。也可以通过另一种方法制备匹莫范色林半酒石酸盐的无定形形式，该方法包括以下步骤：a)在16℃至100℃，优选20℃至70℃并且更优选25℃至40℃的温度范围，将结晶形式的匹莫范色林半酒石酸盐溶于适合的极性溶剂中；b)在大气压下在-20℃至120℃，优选-10℃至100℃并且更优选5℃至60℃的温度范围在薄层上蒸发溶剂直至溶剂完全蒸发；c)回收产生的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.匹莫范色林半酒石酸盐的无定形固体形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 IT 1020170001259591.匹莫范色林半酒石酸盐的无定形固体形式。


2.根据权利要求1的无定形固体形式，其特征在于包含以下吸收峰的IR光谱：3361.1cm-1、2958.9cm-1、1610.7cm-1、1508.3cm-1、1470.7cm-1、1394.8cm-1、1219.5cm-1、1172.2cm-1、1111.2cm-1、1030.3cm-1、981.0cm-1、817.2cm-1和776.5cm-1。


3.根据权利要求1或2的无定形固体形式，其特征在于图1所示的IR光谱。


4.根据前述权利要求中任一项的无定形固体形式，其特征在于通过DSC分析检测的在61.49℃的吸热峰，在132.79℃的放热峰和在167.88℃的吸热峰。


5.根据前述权利要求中任一项的无定形固体形式，其特征在于如图2所示的DSC曲线。


6.根据前述权利要求中任一项的无定形固体形式，其特征在于如图3所示的XRPD衍射图。


7.制备根据权利要求1的匹莫范色林半酒石酸盐的无定形固体形式的方法，该方法包括以下步骤：
a)在16℃至100℃的温度范围，将结晶形式的匹莫范色林半酒石酸盐溶于适合...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·贝尔托洛蒂，J·博纳诺米，B·诺沃，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT