一种制备克瑞沙硼的方法技术

本发明专利技术涉及通过制备式(II)和(III)的中间体来制备式(I)的克瑞沙硼的方法：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备克瑞沙硼的方法本专利技术涉及一种制备克瑞沙硼的方法，克瑞沙硼是一种用于治疗特应性皮炎的非甾体类药物。本专利技术还涉及新的合成中间体。技术背景克瑞沙硼是式(I)化合物5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯(benzoxaborole)的国际非专利名称:克瑞沙硼是Eugrisa的活性成分，Eugrisa是美国FDA批准的用于治疗从两岁起患者特应性皮炎的局部非甾体药物。该分子目前正在进行治疗(尤其是)银屑病的临床试验(II期)。克瑞沙硼及其合成路线在AnacorPharmaceutical公司的专利申请WO2006/089067中首次描述和要求保护。迄今为止不存在与在该原研者的专利和出版物中描述的合成路线不同的合成路线。WO2006/089067(方案)中使用的合成路线涉及许多步骤，并且总收率不是非常高，导致该方法是昂贵的。方案US2015/291629公开了作为抗炎剂的其它含硼的小分子。令人惊奇地发现，通过使用如下所定义的式(V)的二氯芳基中间体(其在腈基的邻位被两个吸电子基团、特别是两个卤素活化)，2-溴-羟基苯甲醛保护步骤(步骤1)中所示的反应以及被保护的醛和氟化中间体之间的亲核取代反应以及所得产物(步骤2)的随后的还原反应可以由一锅法反应代替，从而消除了若干步骤。本专利技术的方法以高纯度和优异的收率生产克瑞沙硼，并且可以在工业规模上进行。专利技术详述本专利技术的目的是制备式(I)的克瑞沙硼的方法：>其中所述方法包括以下步骤：a)在硼酸三(C1-C4)烷基酯和(C4-C6)烷基锂或芳基锂的存在下将式(II)化合物：转化为式(III)的化合物:随后酸化反应介质；和b)通过催化氢化将所得式(III)化合物转化成式(I)的克瑞沙硼。本专利技术的方法可以包括纯化克瑞沙硼的另外的步骤，优选通过使产物在水中的丙酮-水溶液沉淀来进行。本文所用术语(C4-C6)烷基是指具有4-6个碳原子的直链或支链烷基链，例如正己基、正戊基、正丁基、异丁基、异戊基或叔丁基。本文所用术语(C1-C4)烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。上述方法的步骤a)中使用的(C4-C6)烷基锂优选选自丁基锂和己基锂。步骤a)中使用的硼酸三(C1-C4)烷基酯优选选自硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯。步骤a)在极性非质子溶剂如环状或链状醚或其混合物、优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃中、在-30℃至-80℃的温度进行。反应介质优选用酸如盐酸、硫酸、乙酸和甲酸，特别是盐酸或乙酸酸化。步骤b)的催化氢化是用负载在碳、硫酸钡或碳酸钡上的钯或铂催化剂、如5％的钯碳，在溶剂如醚、醇或水或其混合物中，在0至50℃的温度进行的。本专利技术的另一个目的是制备上述式(I)的克瑞沙硼的方法，其中式(II)的化合物通过以下步骤获得:i)在无机碱存在下使式(IV)的化合物:其中X是-COH或-CH2OH，与式(V)的化合物反应:当X是-CH2OH时，得到式(II)的化合物，或当X是-COH时，得到式(VI)的化合物:和ii)还原式(VI)的化合物，得到式(II)的化合物。步骤i)的亲核取代反应在极性非质子溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和甲基异丁基酮或其混合物、优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中、在无机碱如碱金属或碱土金属碳酸盐、特别是碳酸钾存在下进行。反应在0-80℃的温度进行。步骤ii)的还原反应用还原化合物如KBH4、NaBH4和LiBH4(硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂)、优选NaBH4、在极性非质子溶剂如THF、MeTHF、DMF和DMA(四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)或其混合物、优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃中、在0-50℃的温度进行。本专利技术的另一个目的是上述方法，其中X是-COH的式(IV)化合物与式(V)化合物反应，并且步骤i)和ii)在不分离式(VI)化合物的情况下进行(一锅法反应)。在不分离中间体(VI)的情况下进行的亲核取代反应i)和还原反应ii)，可通过在溶剂如DMF、DMA和甲苯或其混合物中操作来进行，其中必要时加入相转移催化剂如溴化四丁基铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基硫氢酸铵和四甲基氯化铵(优选溴化四丁基铵)。两个反应都在0至120℃的温度进行。其中X是-CH2OH的式(IV)化合物可通过还原其中X是-COH的式(IV)化合物获得。其中X是-COH的式(IV)化合物是商业产品。其中X是-COH的式(IV)化合物的还原可以在还原剂如硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂、优选硼氢化钠的存在下、在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和甲苯或其混合物，优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃。反应在0至30℃的温度进行。式V化合物是商业产品或可通过已知方法由商业产品获得。本专利技术的另一个目的是式(II)和(III)的反应中间体。本专利技术的另一个目的是提供一种纯化克瑞沙硼的方法，所述方法包括滴加丙酮:化合物与水的水混合物(5:1至8:1，优选7:1w/w)，然后在室温搅拌，并过滤所得沉淀。这种方法是有利的，因为它使得可以从最终产物中优异地除去杂质，特别是源自本专利技术方法的氢化步骤的那些杂质。由所述纯化步骤得到的产物具有附图中所示的X射线衍射谱(在Cuα波长处)。克瑞沙硼的制备方法公开于WO2006/089067和相同作者的Bioorg.Med.Chem.Lett:19(2009)2129-2132中，涉及五个化学步骤，总收率为32％(所述方法的平均值)，并且涉及在热处理(100℃)下的长时间反应。中间体的处理包括蒸馏干燥大量溶剂，这些溶剂昂贵且不是非常安全。需要不少于四个化学步骤(醛保护和烷基化，随后脱保护和还原)来获得关键中间体，并且尽管它们产生相当好的收率，但是它们是冗长和昂贵的。在其优选的实施方案中，本专利技术方法从2-溴-5-羟基苯甲醛或相应的醇(2-溴-5-羟基苯基甲醇)开始，在室温下操作，能够在不分离中间体的情况下制备关键中间体(4-(4-溴-3-(羟基甲基)苯氧基)-2,6-二氯苄腈)。在向反应混合物中加入作为反溶剂的水后，通过简单过滤分离了产物。这是可能的，因为向4-氟苄腈中加入了两个氯原子，这激活了芳香亲核取代反应。然后除去两个氯原子，通过还原得到克瑞沙硼。尽管增加了该步骤，但本专利技术的方法仅由三个步骤组成，不同于五个步骤。总收率较高(74％相比于32％)，操作条件更温和，工艺更简单安全。实施例实施例1合成4-溴-3-(羟基甲基)苯酚(式(IV)的化合物，其中X是-CH2OH)将2-溴-5-羟基苯甲醛(式IV本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)的克瑞沙硼的方法:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 IT 1020170001483301.制备式(I)的克瑞沙硼的方法:



其中所述方法包括以下步骤：
a)在硼酸三(C1-C4)烷基酯和(C4-C6)烷基锂或芳基锂的存在下将式(II)化合物:



转化为式(III)的化合物:



随后酸化反应介质；和
b)通过催化氢化将所得式(III)化合物转化成式(I)的克瑞沙硼。


2.根据权利要求1所述的方法，其中在方法步骤a)中使用的(C4-C6)烷基锂选自丁基锂和己基锂。


3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中使用的硼酸三(C1-C4)烷基酯选自硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)在选自环状或链状醚或其混合物的溶剂中进行。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)的催化氢化是用负载在碳、硫酸钡或碳酸钡上的钯或铂催化剂进行的。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过以下步骤获得式(II)的化合物:
i)在无机碱存在下使式(IV)的化合物:



其中X是-COH或-CH2OH，与式(V)的化合物反应:



当X是-CH2OH时，得到式(II)的化合物，或当X是-COH时，得到式(VI)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·加萨，L·费利恰尼，A·马扎，M·夸罗尼，M·萨达，G·博托里尼，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT