制备立他司特的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式(I)的立他司特的方法，其包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合得到式(IV)化合物,其中R1、R2和R3独立地选自直链或支链C1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备立他司特的方法
[0001]本专利技术涉及制备式(I)的立他司特(Lifitegrast)的方法，立他司特的国际非专利名称是N-[[2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基]羰基]-3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸：
[0002]技术背景
[0003]用于治疗干燥性角膜结膜炎(KCS)(也称为干眼综合征)的立他司特描述于WO2005044817(SARcode Bioscience Inc)中。
[0004]立他司特与整联蛋白LFA-1结合，这是一种在白细胞上发现的细胞表面蛋白，它阻断白细胞与细胞间粘附分子(ICAM-1)的相互作用，而细胞间粘附分子在眼睛表面的炎症中起重要作用。
[0005]已经描述了许多合成方法，这些方法涉及中间体的酸性和碱性基团的一系列保护和脱保护，因此，最后的步骤是转化立他司特酯以得到所需产物。所述步骤非常精细，因为如果不加以控制，它会产生低纯度的最终化合物。因此，现有技术寻求开发从酯向酸转化的不同方法，在各种条件下操作以消除所述缺点。
[0006]US7314938(WO2005044817)中公开的第一种合成方法包括，在步骤N-1中，(S)-苄基-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸甲酯和2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉-甲酸之间的缩合反应，和随后所得化合物的碱性水解，得到立他司特。
[0007][0008]通过将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯的氨基(预先从其叔丁氧基羰基保护基脱保护)与6-苯并呋喃甲酸缩合，得到2-(6-苯并呋喃基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉-甲酸。
[0009]最后一步是水解甲酯得到羧酸。
[0010][0011]通过以下方案中报道的合成方法，由(R,R)-(-)-伪麻黄碱甘氨酰胺获得(S)-苄基-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸酯盐酸盐：
[0012][0013]在专利申请WO2009139817中，上述合成步骤被颠倒。2-(BOC)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸与(S)-苄基-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯缩合，然后除去氨基保护基，以使该化合物与6-苯并呋喃甲酸酰氯缩合。
[0014][0015]然后进行苄基酯的氢化反应，得到立他司特。
[0016][0017]WO2011050175特别公开了立他司特酯、尤其是苄酯在酸性/碱性介质中的最后水解步骤。
[0018][0019]申请WO2014018748旨在通过使用含甲硅烷基的化合物作为立他司特前体酯以便较容易地水解最终化合物来改进最终水解反应。
[0020]专利技术描述
[0021]已令人惊奇地发现，可以避免在立他司特中间体的缩合反应过程中对氨基或酸基的保护，从而分离较少的化合物并避免相应的保护和脱保护步骤。这样，不仅优化了步骤的数目，而且避免了敏感的最终水解反应，结果以良好的产率获得纯净产物。
[0022]因此，本专利技术的目的是制备式(I)的立他司特的方法：
[0023][0024]其包括：
[0025]a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合得到式(IV)化合物
[0026][0027]其中R1、R2和R3独立地为直链或支链C
1-C6烷基；
[0028]b)在氯化剂存在下氯化化合物(IV)：
[0029][0030]c)将化合物(V)与氨基酸(VI)缩合得到立他司特(I)
[0031][0032]d)任选地在极性非质子溶剂和水的混合物中纯化粗品立他司特。
[0033]步骤a)在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷中，在-10℃至40℃的温度下进行。
[0034]步骤b)在合适的溶剂如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷中，在0℃至30℃的温度下，在催化量的二甲基甲酰胺存在下进行。以相对于式(IV)化合物为4:1至1.2:1，优选1.5:1的比例使用亚硫酰氯作为氯化剂。
[0035]步骤c)在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷中，在-30℃至40℃，优选-10℃至30℃的温度下进行。
[0036]涉及纯化粗品立他司特的步骤d)在极性非质子溶剂和水的混合物中进行，优选在乙腈和水的混合物中进行，比例为14:0.5v/v至6:1，有利地在乙腈/水10：1v/v中进行。
[0037]式(II)化合物通过使式(VII)的酸与氯化剂反应而获得：
[0038][0039]反应在常规条件下进行，例如在非质子溶剂中，在碱和/或催化量的二甲基甲酰胺存在下，在20℃至溶剂沸点的温度范围内进行。反应优选在甲苯中在30-60℃的温度下进行。
[0040]式(III)化合物通过使化合物(VIII)与叔胺NR1R2R3反应而获得，其中基团R1、R2和R3相同或不同，为直链或支链C
1-C4烷基。优选二异丙基乙胺(DIPEA)。
[0041]反应优选在极性非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜和二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷中，在溶剂的回流温度下进行。
[0042][0043]制备立他司特的已知方法包括许多化学步骤。
[0044]相反，从酰氯(II)开始的本专利技术的方法，通过消除大多数已知方法中存在的精细的最终水解步骤，以高收率和较少的步骤数制备了具有高纯度的立他司特。
[0045]本专利技术在以下实施例中详细描述。
[0046]实施例1：化合物(II)的合成
[0047][0048]在N2气氛中，将苯并呋喃-6-甲酸(50.0g,0.308mol)、甲苯和催化量的二甲基甲酰胺(DMF)依次加入到反应器中。在搅拌下将悬浮液加热至55
±
5℃。
[0049]缓慢加入溶于甲苯的SOCl2(0.370mol)，保持温度在55
±
5℃直到转化完全。然后将溶液在真空下浓缩，直到获得几乎为固体的黄色残余物。
[0050]残余物＝55.6g，摩尔收率＝定量的。
[0051]1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.01(dd,1H,J1＝8.31Hz J2＝1.34Hz),7.87(d,1H,J＝2.08Hz),7.69(d,1H,J＝8.31Hz),6.88(br d,1H)。
[0052]实施例2：化合物(IV)的合成
[0053][0054]在N2气氛中，将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(30.6g,0.108mol)、CH2Cl2和DIPEA依次加入反应器中。将悬浮液加热至回流2小时至2小时30分钟。
[0055]将悬浮液冷却至5
±
5℃，缓慢滴加溶解于CH2Cl2中的化合物(II)(0.212mol)，保持温度。
[0056]在室温下搅拌悬浮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)的立他司特的方法：其包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合得到式(IV)化合物其中R1、R2和R3独立地选自直链或支链C
1-C6烷基；b)在氯化剂存在下氯化化合物(IV)：c)将化合物(V)与氨基酸(VI)缩合得到化合物(I)：d)任选地在极性非质子溶剂和水的混合物中结晶粗品立他司特。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在极性非质子溶剂中进行。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的方法，其中步骤b)在极性非质子溶剂中，在催化量的二甲基甲酰胺和作为氯化剂的亚硫酰氯的存在下进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中极性非质子溶剂是二氯甲烷。6.根据权利要求4所述的方法，其中相对于式(IV)化合物，亚硫酰氯以4:1，优选1.5:1的比例使用。7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，其中步骤c)在极性非质子溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：