茚满胺衍生物的制备方法和新合成中间体技术

本发明专利技术的主题为茚达特罗合成中的关键中间体的制备方法。本发明专利技术的主题还为新合成中间体。式(I)：

Preparation and new synthetic intermediates of the derivatives of namamines

The theme of the present invention is the preparation of key intermediates in Indatero synthesis. The subject of the invention is also a new synthetic intermediate. I ():

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】茚满胺衍生物的制备方法和新合成中间体专利技术摘要本专利技术的主题为茚达特罗合成中的关键中间体的制备方法。本专利技术的主题还为新合成中间体。
茚达特罗是化合物(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的国际非专有名，其具有下式：茚达特罗是作为β-2受体选择性激动剂发挥作用的药物，其被推荐用于支气管痉挛和其他支气管病理状况，例如，支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。已知一些茚达特罗的合成方法，其使用具有下式的4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-取代的衍生物(特别是N-苄基衍生物)作为关键中间体。所述中间体通常是从保护胺基团后的茚满胺(indanamine)开始来制备。例如，WO03/076387记载了从用三氟乙酰基保护的茚满胺开始，通过两个连续的弗里德-克拉夫茨反应(在各反应后还原所引入的酮基)来制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺。上述方法有以下缺点：需要将在各单独反应步骤后获得的化合物进行分离和纯化，由此导致与数次中间体分离相关的方法复杂性，并显然地导致收率损失。此外记载其中R是苄基的衍生物的制备，其由4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺开始，根据以下路线将其胺基团与氯化苄反应，然后进行还原：可以注意到，上面报道的苄基衍生物的制备需要两个额外的反应步骤，其影响合成的经济性，并决定了更高的成本，特别是在工业化生产的情况下。WO00/75114记载了从二乙苯开始制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺；该方法导致非常低的收率，此外起始化合物(二乙苯)特别昂贵。这些缺点使得WO00/75114中记载的方法不是工业上关注的。因此，存在对于发现简单实现且不需要中间体的复杂分离和纯化步骤的式(I)的化合物的合成方法的需求。专利技术目的本专利技术的目的是提供制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物的方法，其提供优异的收率和纯度，而不必定需要所有中间体化合物的分离和纯化。本专利技术的另一目的是提供新的通用中间体衍生物，其可用于制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物，或作为其他化合物合成中的中间体。专利技术描述已发现可通过从茚满醇(indanol)开始的简单合成来制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物或者其盐。因此，根据其一个方面，本专利技术的主题是制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中R是氢原子或者胺的保护基或活化基团，所述方法包括根据以下路线(I)的从(a)至(g)的下列步骤：路线(I)其中R如上所定义，Pr是不可通过氢化裂解的氧的保护基，并且X是亲核取代的离去基团。具体地，本专利技术的主题是制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中R是氢原子或者胺的保护基或活化基团，所述方法包括：(a)保护式(II)的化合物的羟基以得到式(III)的化合物；(b)对所述式(III)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(IV)的化合物；(c)还原所述式(IV)的化合物以得到式(V)的化合物；(d)对所述式(V)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(VI)的化合物；(e)还原所述式(VI)的化合物以得到式(VII)的化合物；(f)将所述式(VII)的化合物的羟基脱保护以得到式(VIII)的化合物；(g)引入X离去基团代替羟基以得到式(IX)的化合物；(h)将所述式(XI)的化合物与式R-NH2的化合物反应以得到所述式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐。本文中的“不可通过氢化裂解的氧的保护基”表示不会通过弗里德-克拉夫茨反应引入的第一个酮基团的还原反应而移除的保护基。这样的保护基包括乙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基以及具有对于弗里德-克拉夫茨反应无活性取代基的取代的苯甲酰基。根据本专利技术优选的保护基是乙酰基。本文中的“亲核取代的X离去基团”表示使化合物(VIII)上的亲核取代能够进行的基团。这样的基团包括甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和卤素(例如氯和溴)。根据本专利技术优选的X基团是甲磺酸酯基团(也称为甲基磺酸酯基团)。“胺的保护基或活化基团”包括苄基和取代的苄基，后者例如被给电子基团取代，未取代的苄基为优选基团。在步骤(a)中，可根据本领域技术人员已知的技术进行羟基保护，有利地用酰卤，例如乙酰氯，其不昂贵且易于移除。此外，使用乙酰氯避免了式(III)的化合物的分离，并使步骤(a)和步骤(b)(即弗里德-克拉夫茨反应)能够以一锅反应的形式进行，因此无需分离中间体化合物。步骤(b)的弗里德-克拉夫茨反应在酰卤存在下进行，有利地在酰氯和路易斯酸(例如根据已知技术的AlCl3)存在下进行。优选地，乙酰基-茚满醇/酰卤/路易斯酸的摩尔比率是约1/2-4/1.5-3.5，更优选是1/3/2.5。反应温度为-15℃至+10℃，有利地为-10℃至+0℃，例如约-10℃。当步骤(a)和(b)的反应以一锅反应的形式进行时，乙酰基-茚满醇/酰卤/路易斯酸的摩尔比率优选是1/4/2.5。步骤(b)中反应体积的稀释可从相对于起始产品的4-11体积变化，优选4-6体积的溶剂。出乎预料地注意到通过在低温下进行反应(例如低于0℃，有利地低于-5℃，例如约-10℃)，并且通过降低所使用溶剂的量，可使不期望的异构体(即其中通过弗里德-克拉夫茨反应在3和6位引入基团的化合物)的形成减半。事实上，已观察到相对于通过使用更大溶剂体积获得的产物，4-6体积(相对于起始化合物)的稀释能够获得期望化合物收率的改善。可容易理解，除了显著增加反应收率外，这还涉及减少溶剂的使用，这从工业角度看，通过降低原料和处理的成本导致显著节省。该结果是独特和预料不到的。可根据任何可能的已知技术进行步骤(c)的还原反应，例如酮在合适的溶剂中的催化氢化，例如在醇或乙酸中(例如在乙醇中)，任选地加入乙酸，并且通过使用Pd/C作为催化剂。步骤(c)的优选的氢化的实例在下文的实验部分中提供。在步骤(d)中，重复步骤(b)的弗里德-克拉夫茨反应以引入第二个取代基，其优选在上述条件下进行。除非需要，不必分离式(VI)的中间体，并且随后的步骤(e)的还原反应(有利地根据步骤(c)所述的操作进行)可对步骤(d)的反应的粗产物进行。也可不分离化合物(VII)，并且步骤(f)的脱保护反应可对反应的粗产物根据本领域已知的任意方法进行，例如在诸如醇的溶剂中，于弱碱性环境中。例如，反应可通过在碱金属碳酸盐存在下，在乙醇中加热步骤(e)的反应的粗产物的混合物进行。作为步骤(f)的其他选择，可在酸性pH下(例如在乙酸存在下)，于约60-70℃的温度下进行氢化步骤(e)。在这种情况中，式(VI)的化合物被还原并同时被脱保护，直接得到式(VIII)的化合物。从在上述条件下步骤(e)的反应或从步骤(f)(当进行时)得到的化合物(VIII)可不进行分离和纯化，并可直接对反应的粗产物进行步骤(g)的反应。可根据本领域已知的方法进行步骤(g)，例如由化合物(VIII)在合适的溶剂中的混合物，在碱性环境中(例如通过加入胺(如二异丙基乙胺))，并通过加入用于得到X基团的期望的试剂进行。例如，如果期望得到其中X是甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯基团等的化合物(VIII)，可使用甲磺酰基卤化物、对甲苯磺酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)的化合物或其盐的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.20 IT MI2015A0000451.制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中R是氢原子或者胺的保护基或活化基团，所述方法包括：(a)保护式(II)的化合物的羟基以得到式(III)的化合物(b)对所述式(III)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(IV)的化合物(c)将所述式(IV)的化合物氢化以得到式(V)的化合物(d)对所述式(V)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(VI)的化合物(e)将所述式(VI)的化合物氢化以得到式(VII)的化合物(f)将所述式(VII)的化合物的羟基脱保护以得到式(VIII)的化合物(g)引入式X的基团以得到式(IX)的化合物；(h)将所述式(IX)的化合物与式R-NH2的化合物反应以得到所述式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐，其中R如上所定义，Pr是不可通过氢化裂解的氧的保护基，并且X是亲核取代的离去基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Pr选自乙酸酯、三氟乙酸酯和苯甲酸酯。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于X选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和卤素原子。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)和(b)用酰卤进行，并以一锅反应进行。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于步骤(c)和步骤(e)在溶剂和催化剂的存在下通过氢化进行。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于不进行步骤(f)，并且在步骤(e)中将酮还原，同时将所述羟基脱保护，以直接得到所述式(VIII)的化合物。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(g...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·贝尔托利尼，P·切雷亚，C·科利，L·费利恰尼，F·加萨，A·比安基，F·科隆博，S·马约拉纳，F·尼希奇，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT