制备哌马色林碱的方法技术

公开了一种以高收率和纯度合成哌马色林碱的方法，其包括：a)将N‑[(4‑丙‑2‑基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(式(I))转化成式(II)的1‑(异氰酸根合甲基)‑4‑丙‑2‑基氧基苯，向a)中得到的溶液中加入N‑[(4‑氟苯基)甲基]‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(式(IV))得到哌马色林碱，和c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备哌马色林碱的方法
本专利技术涉及合成高纯度的哌马色林碱的方法。
技术介绍
N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲化合物是血清素5-HT受体反向激动剂。特别地，哌马色林半酒石酸盐对5HT2A受体具有高度选择性，其对5HT2A受体的亲和力比对5-HT2B受体的亲和力高40倍，而对5-HT2C受体或多巴胺受体没有亲和力。WO2008/144665描述了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲半酒石酸盐在治疗帕金森病患者的精神病和精神分裂症中的用途。哌马色林半酒石酸盐比其它抗精神病药显示出更高的效力和更少的副作用。此外，哌马色林与其它抗精神病药如氟哌啶醇和利培酮的组合施用通过降低副作用的发生率而改善了治疗的耐受性。通过在乙醇中加入(L)-(+)酒石酸使哌马色林碱反应获得哌马色林半酒石酸盐(US7790899)。US7790899(方案1)和US7601740(方案2)描述了哌马色林碱的合成。方案1US7790899描述了通过形成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)来合成哌马色林(V)，1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)通过[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺(VIII)与光气反应得到。所述方法的主要缺点涉及使用高度不稳定、危险、难以控制的试剂如光气。此外，所述合成方法涉及分离1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)，它也是危险和难以处理的。方案2US7601740描述了通过使2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酸(IX)与二苯基磷酰基叠氮化物反应形成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)。所述方法的主要缺点涉及使用高毒性、危险、易爆的试剂如二苯基磷酰基叠氮化物。其它哌马色林合成方法描述于JP2013087107、Bioorganic&MedicinalChemistry(21,2960-2967,2013)、Synthesis(1955-1958,2005)和TurkishJournalofChemistry(31,35-43,2007)。上述文献中所用的所有方法都涉及使用危险试剂，例如光气衍生物或二苯基磷酰基叠氮化物。专利申请WO2017015272描述了另一种通过在催化量的DMPA(二甲基氨基吡啶)存在下使N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-胺氨基甲酸酯与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺反应来合成哌马色林的方法。方案II：SM1加SM2氨基甲酸酯合成哌马色林特别地，优选使用的氨基甲酸酯是氨基甲酸甲酯和氨基甲酸苯酯，它们是通过使胺与相应的碳酸酯(碳酸二甲酯和碳酸二苯酯)或与氯甲酸酯如氯甲酸苯酯反应获得的。从文献中已知所述反应以亲核取代机理进行，不需要形成稳定的中间体(Synthesis,Oct1997,p.1189,BounkhamThavonekham)。WO2017015272的实施例5d描述了由中间体N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)制备哌马色林，然而，该中间体在与加入的最终的胺生成所需产物之前，显然会由于分解过程而原位产生混合物，所述混合物的60-70％由1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)组成，剩余的40-30％由起始产物和副产物组成。相反，在WO2017015272的实施例和描述部分所说明的方案中，没有提及相应的异氰酸酯的形成，而是描述了假定由DMAP催化的取代机理的合成方案。实施例5d：通过使用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)制备哌马色林J.Org.Chem.2014,79,4477-4483描述了一种合成方法，该方法在三氟甲磺酸酐、2-氯吡啶和三乙胺的存在下以叔丁基N-氨基甲酸酯为原料生成了除哌马色林以外的各种脲。所述反应导致形成相应的异氰酸酯，其与随后加入的胺生成所需的脲。申请人不能通过重复在J.Org.Chem.2014,79,4477-4483中报道的反应条件稳定地分离中间体异氰酸酯，并因此获得哌马色林。分离的主要副产物是下式的对称的脲：申请人的目的是发现一种使用无毒且无害的试剂合成哌马色林的方法，该方法可以以高纯度合成稳定形式的式II的1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯，从而可以以高收率和高纯度获得所需的哌马色林，并优化所用试剂的量。特别是，在最后反应步骤中使用的N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺的量被最小化，导致方法成本的降低，因为最终的哌马色林可以通过简单的结晶纯化而不需要更昂贵的纯化，这些纯化也涉及大的产率损失。专利技术详述我们惊奇地发现，通过一种无需如US7790899中所述的方法那样分离不稳定、有毒的中间体1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯II即可得到所需产物的方法，可以高纯度和高产率地获得哌马色林碱。所述方法还具有许多优点，包括单一合成步骤、高的总摩尔收率、粗品终产物易于纯化，以及使用市场上容易获得的、便宜、并且比上述现有技术方法中使用的那些毒性更小的原料和试剂。本专利技术的方法(方案3)包括：a)在有机碱和有机酸或所述酸的酸酐存在下，在有机溶剂中，将N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)转化成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)得到(II)在所述溶剂中的溶液；b)向a)中得到的溶液中加入N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)得到哌马色林碱(V)c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。方案3本专利技术合成方法中所述的两种起始底物都是可商购获得的。1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)的形成(步骤a)通过使N-[(4-丙-2-基氧基苯基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)在合适的极性非质子溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、二乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、甲苯或丙酮，更优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，甚至更优选二氯甲烷中，在有机碱如吡啶或2-氯吡啶，更优选2-氯吡啶的存在下反应来进行，在反应中加入三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，或者加入三氟乙酸或三氟甲磺酸，反应在0℃至溶剂沸点，更优选10℃至65℃，甚至更优选20℃至30℃的温度下进行，反应时间为10分钟至3小时，更优选50分钟至2小时。相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，优选以3∶1当量的比例使用2-氯吡啶。相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，三氟甲磺酸酐优选以1-1.1：1当量的比例使用。所得产物(II)不进行分离，可直接在溶液中用于下一步骤。化合物(III)的游离碱通过使N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(III)在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备哌马色林碱的方法，包括以下步骤：/na)在有机碱和有机酸或所述酸的酸酐存在下，在有机溶剂中，将N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180426 IT 1020180000048911.制备哌马色林碱的方法，包括以下步骤：
a)在有机碱和有机酸或所述酸的酸酐存在下，在有机溶剂中，将N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)



转化成式II的1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯



得到(II)在所述溶剂中的溶液；
b)向a)中得到的溶液中加入N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)



得到哌马色林碱(V)



c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。


2.根据权利要求1所述的方法，其中的有机碱选自吡啶和2-氯吡啶。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中的有机碱是2-氯吡啶，相对于N-[(4-丙-2-基氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·诺沃，J·博纳诺米，M·贝尔托洛蒂，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT