一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用技术

本发明专利技术属于化合物制备及其中间体领域，具体涉及一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用。所述中间体化合物为式III所示的化合物或其盐：

【技术实现步骤摘要】
一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
本专利技术属于化合物制备及其中间体领域，具体涉及一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用。
技术介绍
糖尿病是由于体内胰岛素相对或绝对分泌不足，或其生物效应降低，而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种内分泌代谢性疾病。国际糖尿病协会(IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达5.9亿。糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病；I型糖尿病，是一种器官特异性自身免疫性疾病，由于该种糖尿病终身存在，现有的治疗方法主要是每天注射胰岛素和饮食控制，患者十分痛苦；近几年对I型糖尿病的治疗取得了许多新的突破，如化学药物治疗等。由于发病机制复杂、病程长，目前的治疗药物难以控制血糖水平，因此临床上迫切需要具有全新作用机制的新型降糖药。研究显示，健康成人每日约有180g葡萄糖经肾小球滤过，其中＞99％的葡萄糖从肾小管重吸收。高血糖情况下，钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)呈饱和，大量葡萄糖则随尿液排出，当前SGLTs已经成为糖尿病的热门治疗靶点，人类SGLT蛋白家族数量已扩展到12个：SGLT1～SGLT6以及另外6个SLC5A蛋白，其中SGLT-1和SGLT-2起主导作用。SGLT2主要功能是肾小管重吸收葡萄糖，而SGLT1的主要功能是从胃肠吸收葡萄糖且在心脏、脑等多个器官分布。鉴于此，市场亟待开发新型高效的降血糖药物，以治疗I型糖尿病。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用。本专利技术的第一个目的是提供一种糖苷类衍生物的制备方法，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；B为氧原子或硫原子；R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF3、或卤素。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R4，R5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN；R4，R5相同或不同。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN。进一步的，R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基(示例性地，烷氧基为C1-C6烷基氧基；C1-C6烷基氧基示例性地为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基等)、-O-芳基(示例性地，-O-芳基为等)、-O-杂芳基(-O-杂芳基示例性地为等)、-OCH2-芳基(-OCH2-芳基示例性地为PhCH2O-、等)、-OCH2-杂芳基(-OCH2-杂芳基示例性地为等)、烷基(示例性地，烷基为C1-C6链状烷基；C1-C6链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)、环烷基(示例性地，环烷基为C3-C6环烷基；C3-C6环烷基包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基等)、芳基(示例性地，芳基为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基、或等)、杂芳基(示例性地，杂芳基为等)、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素(示例性地，卤素为氟、氯、溴、或碘)、-CN、烷氧烷氧基(示例性地，烷氧烷氧基为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基、或等)、酯基(示例性地，酯基为等)或-NR7R7a(示例性地，-NR7R7a为氨基、等)或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环(示例性地为等)；所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基(示例性地，烷基为C1-C6链状烷基；C1-C6链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)；其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式I所示的化合物为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(2-异丙氧乙氧基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙酰氧基苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐由下述式II所示的中间体化合物经脱保护反应制备而成，所述式II所示的化合物由式III所示的化合物制备而成：/n

【技术特征摘要】
1.一种糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐由下述式II所示的中间体化合物经脱保护反应制备而成，所述式II所示的化合物由式III所示的化合物制备而成：



其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基，
R9为烷基、TMS-、Bn-、甲酰基、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；所述烷基优选为C1-C6链状烷基；更优选为为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述式I、式II及式III所示的化合物中，所述R2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF3、或卤素。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述式I、式II及式III所示的化合物中，所述R4，R5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN；R4，R5相同或不同。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述式I、式II及式III所示的化合物中，所述R6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN。


5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述烷氧基为C1-C6烷基氧基；C1-C6烷基氧基示例性地为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基；所述-O-芳基为所述-O-杂芳基为所述-OCH2-芳基为PhCH2O-、所述-OCH2-杂芳基为所述烷基为C1-C6链状烷基，包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基；所述环烷基为C3-C6环烷基，包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；所述芳基为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基、或所述杂芳基为所述烷氧烷氧基为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基、或所述酯基为


6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应制备而成；




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【专利技术属性】
技术研发人员：张保献，张宏武，胡杰，康志云，薛春美，李文慧，宋艳威，
申请(专利权)人：北京盈科瑞创新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11