一种作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一类作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型、制备方法及其医药用途。

Salt form, crystal form and preparation method of a FGFR4 inhibitor compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法相关申请的引用本申请主张如下优先权：CN201711059786.4，申请日2017-11-01。
本专利技术涉及一类作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型、其制备方法及其医药用途。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是由FGFR4基因编译的一种人蛋白。此蛋白是成纤维细胞生长因子受体家族中的一员，FGFR1-4成员之间的氨基酸序列同源性很高，高度相似。由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。膜外区域与FGF结合导致FGFR二聚，受体发生自体磷酸化，激活下游信号通路，最终影响细胞的分裂和变异。在基因结构方面，FGFR4与FGFR1-3有明显的区别，其具有半胱氨酸552(CYS552)特异结构，因此能够实现选择性地抑制FGFR4,而不抑制FGFR1-3抑制剂的开发，能够减少FGFR1-3抑制带来的潜在毒性；据近些年研究表明，FGFR4-FGF19信号轴与肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等紧密相关，使得FGFR4成为治疗肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等非常有潜力的靶标之一。FGFR4抑制剂在临床上将不只局限于治疗FGFR4高表达的肝癌，在FGFR4信号通路异常的其他实体瘤中也可以应用，同时还存在和其他疗法联合使用的可能。因此，开发FGFR4抑制剂具有较为广泛的市场空间和应用前景。
技术实现思路
本专利技术从解决现有技术的不足出发，提供了FGFR4抑制剂化合物盐型，以及其盐型和游离碱对应的的一系列晶型，为将该FGFR4抑制剂开发为临床用药提供了多个原料选择。对于化合物晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X射线粉末衍射图谱中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，对于吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本段所述2θ角值较大指代2θ≥30°，所述吸收强度较弱的峰指代相对强度＜10％。本专利技术的第一个目的在于提供了式(Ⅰ)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性最好的特征衍射峰：5.58±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°，25.44±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，12.77±0.2°，13.00±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.00±0.2°，21.31±0.2°，22.44±0.2°，22.97±0.2°，24.86±0.2°，25.44±0.2°，27.14±0.2°。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：表1 式(Ⅰ)化合物A晶型的XRPD解析数据进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在174.46℃±3℃处具有吸热峰的起始点。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重0.02335％，在200.85℃±3℃时又失重0.2869％。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。本专利技术的第二个目的在于提供了式(Ⅰ)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性最好的特征衍射峰：9.27±0.2°，12.59±0.2°，15.98±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：9.27±0.2°，12.59±0.2°，15.21±0.2°，15.98±0.2°，18.47±0.2°，20.90±0.2°，21.79±0.2°，27.69±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：9.27±0.2°，12.12±0.2°，12.59±0.2°，15.21±0.2°，15.98±0.2°，18.47±0.2°，20.90±0.2°，21.79±0.2°，22.60±0.2°，22.85±0.2°，24.16±0.2°，24.39±0.2°，27.69±0.2°。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：表2 式(Ⅰ)化合物B晶型的XRPD解析数据进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。本专利技术的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在178.04℃±3℃处具有吸热峰的起始点。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。本专利技术的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重0.8093％，在200.04℃±3℃时又失重1.128％。进一步的，本专利技术的一个具体方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。本专利技术的第三个目的在于提供了式(Ⅰ)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性最好的特征衍射峰：4.35±0.2°，10.50±0.2°，12.25±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：4.35±0.2°，8.38±0.2°，10.50±0.2°，12.25±0.2°，12.82±0.2°，13.45±0.2°，16.36±0.2°，18.65±0.2°。进一步的，本专利技术的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°；进一步的，所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°，25.44±0.2°；更进一步的，所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，12.77±0.2°，13.00±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.00±0.2°，21.31±0.2°，22.44±0.2°，22.97±0.2°，24.86±0.2°，25.44±0.2°，27.14±0.2°，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 CN 2017110597864式(Ⅰ)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°；进一步的，所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°，25.44±0.2°；更进一步的，所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，12.77±0.2°，13.00±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.00±0.2°，21.31±0.2°，22.44±0.2°，22.97±0.2°，24.86±0.2°，25.44±0.2°，27.14±0.2°，





根据权利要求1所述的A晶型，其XRPD图谱解析数据如下表所示：



进一步的，所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。


根据权利要求1～2任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在174.46℃±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。


根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.02335％，在200.85℃±3℃时又失重0.2869％；进一步的，所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。


式(Ⅰ)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.27±0.2°，12.59±0.2°，15.98±0.2°；进一步的，所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.27±0.2°、12.59±0.2°，15.21±0.2°，15.98±0.2°，18.47±0.2°，20.90±0.2°，21.78±0.2°，27.69±0.2°；更进一步的，所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.27±0.2°，12.12±0.2°，12.59±0.2°，15.21±0.2°，15.98±0.2°，18.47±0.2°，20.90±0.2°，21.79±0.2°，22.60±0.2°，22.85±0.2°，24.16±0.2°，24.39±0.2°，27.69±0.2°。


根据权利要求5所述的B晶型，其XRPD图谱解析数据如下表所示：






进一步的，所述的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。


根据权利要求5～6任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在178.04℃±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。


根据权利要求5～7任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.8093％，在200.04℃±3℃时又失重1.128％；进一步的，所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。


式(Ⅰ)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.35±0.2°，10.50±0.2°，12.25±0.2°；进一步的，所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.35±0.2°，8.38±0.2°、10.50±0.2°，12.25±0.2°，12.82±0.2°，13.45±0.2°，16.36±0.2°，18.65±0.2°；更进一步的，所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.35±0.2°，8.38±0.2°，10.50±0.2°，11.84±0.2°，12.25±0.2°，12.82±0.2°，13.45±0.2°，16.36±0.2°，16.64±0.2°，17.05±0.2°，17.92±0.2°，18.65±0.2°，19.79±0.2°，20.21±0.2°，20.52±0.2°，21.19±0.2°，22.18±0.2°，23.23±0.2°，23.84±0.2°，24.65±0.2°，25.67±0.2°，26.17±0.2°，28.91±0.2°。


根据权利要求9所述的C晶型，其XRPD图谱解析数据如下表所示：






进一步的，所述的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。


根据权利要求9～10任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在179.19℃±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述的C晶型，其DSC图谱如图8所示。


根据权利要求9～11任意一项所述的C晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.4101％，在200.31℃±3℃时又失重0.2938％；进一步的，所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。


式(Ⅰ)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.68±0.2°，14.68±0.2°，23.05±0.2°；进一步的，所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°，14.68±0.2°，18.55±0.2°，20.33±0.2°，21.41±0.2°，23.05±0.2°，25.52±0.2°；更进一步的，所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°，13.06±0.2°，14.68±0.2°，16.81±0.2°，18.55±0.2°，20.33±0.2°，20.98±0.2°，21.41±0.2°，22.58±0.2°，23.05±0.2°，24.96±0.2°，25.52±0.2°，27.25±0.2°。


根据权利要求13所述的D晶型，其XRPD图谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙超峰，张杨，陈正霞，陈小新，刘卓伟，戴美碧，刘志强，陈曙辉，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，广东先强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44