恩曲替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了恩曲替尼晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供了如式I所示的化合物的晶型，所述的晶型为晶型AZT‑A、晶型AZT‑B或晶型AZT‑E。本发明专利技术的晶型相比现有的恩曲替尼晶型具有更优异的溶解度、稳定性好、静电作用更新，且制备工艺简单、可操作性强、产率高、质量稳定，生产周期短，易于实现规模化生产。

Crystal form and preparation of etretinib

【技术实现步骤摘要】
恩曲替尼晶型及其制备方法
本专利技术是涉及药物化学领域，尤其涉及恩曲替尼的晶型及其制备方法。
技术介绍
恩曲替尼，英文名Entrectinib，其化学名为：N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺，商品名为：Rozlytrek，分子式为：C31H34F2N6O2，分子量为：560.64，CAS号为：1108743-60-7，化学结构式为：该药是由罗氏开发的一种治疗NTRK融合阳性的晚期或复发性实体瘤的疾病，于2019.6.19在日本申请上市。专利WO2013174876公开了恩曲替尼的晶型1、晶型2和晶型3及其制备方法。其中，晶型1和晶型2是无水物，晶型3为乙酸乙酯和正己烷的溶剂化物，晶型2晶型稳定性较好，晶型1晶型稳定性差容易转为晶型2。专利WO2017202674公开了恩曲替尼的无水物晶型4，其在40℃以上晶型热力学稳定性更好。显然，现有的恩曲替尼晶型1存在晶型稳定性差的问题，晶型2和晶型4存在溶解性较差的问题。而且，根据FDA资料显示，恩曲替尼是低溶解度药物。综上所述，本领域迫切需要开发一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物的晶型，所述的晶型为晶型AZT-A、晶型AZT-B或晶型AZT-E。在另一优选例中，所述的晶型为晶型AZT-A，且所述晶型AZT-A的XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.9±0.2°、9.4±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.0±0.2°、20.6±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-A的XRPD图还包括1个或多个选自下组的2θ值：13.1±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、16.2±0.2°、17.6±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°、28.0±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-A的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.9±0.2°、9.4±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、17.6±0.2°、20.6±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°、28.0±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-A在30℃-150℃范围内失重0.3±0.1％。在另一优选例中，所述晶型AZT-A在162.5±0.5℃和196.78±0.5℃各有一个吸热峰。在另一优选例中，所述晶型AZT-A具有基本如图1所示的XRPD谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-A具有基本如图2所示的TGA谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-A具有基本如图3所示的DSC谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-A具有基本如图4所示的1H-NMR谱图。在另一优选例中，所述的晶型为晶型AZT-B，且所述晶型AZT-B的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的的2θ值：7.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-B的XRPD图还包括1个或多个选自下组的的2θ值：11.4±0.2°、12.0±0.2°、20.9±0.2°、22.3±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-B的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的的2θ值：7.4±0.2°、8.1±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、22.3±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-B在30℃-150℃范围内失重0.8±0.1％；在另一优选例中，所述晶型AZT-B在147.3±0.5℃有熔融吸热峰。在另一优选例中，所述晶型AZT-B具有基本如图5所示的XRPD谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-B具有基本如图6所示的TGA谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-B具有基本如图7所示的DSC谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-B具有基本如图8所示的1H-NMR谱图。在另一优选例中，所述的晶型为晶型AZT-E，且所述晶型AZT-E的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的的2θ值：8.9±0.2°、10.5±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-E的XRPD图还包括1个或多个选自下组的2θ值：15.9±0.2°、17.0±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-E的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.9±0.2°、10.5±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°。在另一优选例中，所述晶型AZT-E在50℃-150℃范围内失重约3.3±0.1％；在另一优选例中，所述晶型AZT-E在126.35±0.5℃有脱水峰，在197.15±0.5℃有熔融吸热峰。在另一优选例中，所述晶型AZT-E具有基本如图11所示的XRPD谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-E具有基本如图12所示的TGA谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-E具有基本如图13所示的DSC谱图。在另一优选例中，所述晶型AZT-E具有基本如图14所示的1H-NMR谱图。在本专利技术的第二方面，提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法；包括步骤：(i)提供恩曲替尼原料于第一溶剂中的溶液，使溶液中析出固体，收集析出的固体，从而得到所述的晶型；或者，包括步骤：(ii)提供恩曲替尼原料于第二溶剂中的混合物，对混合物进行处理，收集其中固体，从而得到所述的晶型；其中，所述的处理是指搅拌、打浆和/或研磨；或者，包括步骤：(iii)将恩曲替尼原料进行处理，从而得到所述晶型；其中，所述的处理是指热处理和/或干燥处理；其中，所述恩曲替尼原料为恩曲替尼的无定型和/或晶型。在另一优选例中，步骤(i)中，通过加入晶种、使溶液冷却和/或去除第一溶剂使溶液中析出固体。在另一优选例中，所述晶种为如第一方面所述的晶型，较佳地，为晶型AZT-A。在另一优选例中，步骤(i)中，所述溶液中恩曲替尼的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.2g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物的晶型，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物的晶型，其特征在于，



所述的晶型为晶型AZT-A、晶型AZT-B或晶型AZT-E；
其中，
所述的晶型为晶型AZT-A，且所述晶型AZT-A的XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.9±0.2°、9.4±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.0±0.2°、20.6±0.2°；
所述的晶型为晶型AZT-B，且所述晶型AZT-B的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的的2θ值：7.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°；
所述的晶型为晶型AZT-E，且所述晶型AZT-E的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的的2θ值：8.9±0.2°、10.5±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°。


2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型AZT-A，
且所述晶型AZT-A还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型AZT-A的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.9±0.2°、9.4±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、17.6±0.2°、20.6±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°、28.0±0.2°；
(2)所述晶型AZT-A在30℃-150℃范围内失重0.3±0.1％；和/或
(3)所述晶型AZT-A在162.5±0.5℃和196.78±0.5℃各有一个吸热峰。


3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型AZT-B，
且所述晶型AZT-B还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型AZT-B的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的的2θ值：7.4±0.2°、8.1±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、22.3±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°；
(2)所述晶型AZT-B在30℃-150℃范围内失重0.8±0.1％；和/或
(3)所述晶型AZT-B在147.3±0.5℃有熔融吸热峰。


4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型AZT-E，
且所述晶型AZT-E还具有下述一个或多个特征：
(1)所述晶型AZT-E的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.9±0.2°、10.5±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.2±0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆秋，申淑匣，张良，
申请(专利权)人：安礼特上海医药科技有限公司，江苏创诺制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31