一种丹曲林的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种丹曲林的制备方法，包括5‑对硝基苯基糠醛的制备：在反应温度下，4‑硝基苯胺为原料，加入氯化亚铜、酸性试剂、原甲酸三甲酯、亚硝酸钠与糠醛采用“一锅法”反应，反应温度为30～50℃，反应时间16～20小时，经萃取、蒸馏等步骤生成5‑对硝基苯基糠醛；丹曲林的制备：将5‑对硝基苯基糠醛，与1‑氨基海因在反应溶剂中经过缩合反应，得到最终产物丹曲林。本发明专利技术以价格便宜的4‑硝基苯胺为原料，经过两个反应步骤，最后得到高收率的丹曲林。整个反应简单，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

【技术实现步骤摘要】
一种丹曲林的制备方法
本专利技术涉及有机物合成制药
，更具体地说，尤其涉及一种丹曲林的制备方法。
技术介绍
恶性高热(malignanthyperthermia,MH)是一种罕见的遗传病,病情凶险，致死率极高，经解剖学研究，恶性高热易感者，其骨骼肌细胞膜的钙离子通道存在缺陷，在挥发性吸入麻醉药和去极化肌肉松弛药诱发下，会使钙离子释放异常增加，骨骼肌异常强直收缩，体温持续不断上升，出现高代谢状态，产生呼吸性和代谢性酸中毒。目前用于恶性高热病症的有效治疗药物就是丹曲林钠，丹曲林钠是一种肌肉松弛剂，在1967年由美国Norwich公司研发成功，1974年首先在美国上市，且在1979年经美国药品监管机构(FDA)批准用于恶性高热的治疗。丹曲林钠的结构式如下：丹曲林钠治疗恶性高热的可能机制是通过直接抑制肌浆网内钙离子释放,在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用,使骨骼肌松弛。同时丹曲林钠还可用于中风、脑外伤、骨髓损伤及其他影响中枢神经系统系统的疾病导致的肌肉痉挛。丹曲林是合成丹曲林钠的重要中间体，现有的合成丹曲林的工艺如下：由以上反应式可以得知，现有丹曲林的合成方法，使用浓盐酸作为酸性试剂，危险较大，环境污染大，且最终收率低，针对以上缺陷，需对该合成工艺进行优化以提高生产效率。
技术实现思路
针对现有技术的上述缺陷和问题，本专利技术提供一种丹曲林的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种生产效率、适用于大规模工业化的丹曲林的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种丹曲林的制备方法，反应方程式如下所示：其制备方法，包括如下步骤：Q1、5-对硝基苯基糠醛的制备，在反应温度下，4-硝基苯胺为原料，加入氯化亚铜、酸性试剂、原甲酸三甲酯、亚硝酸钠与糠醛采用“一锅法”反应，反应温度为30～50℃，反应时间16～20小时，经萃取、蒸馏等步骤生成5-对硝基苯基糠醛；Q2、丹曲林的制备，将5-对硝基苯基糠醛，与1-氨基海因在反应溶剂中经过缩合反应，得到最终产物丹曲林。上述技术方案中，所述Q1的“一锅法”反应中，4-硝基苯胺与糠醛的摩尔比为1：1～2，进一步为1:1.5。上述技术方案中，所述Q1的“一锅法”反应中，酸性试剂为复合酸，4-硝基苯胺与复合酸的摩尔比为1：1～2。上述技术方案中，所述Q1的“一锅法”反应中，4-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1～2，进一步为1:1.5。上述技术方案中，所述Q1的“一锅法”反应中，4-硝基苯胺与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:0.2～0.8，进一步为1:0.4。上述技术方案中，所述Q1的“一锅法”反应中，4-硝基苯胺与氯化亚铜的摩尔比为1:0.02～0.1，进一步为1：0.05。上述技术方案中，所述Q2的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度在60～80℃。上述技术方案中，所述Q2的缩合反应中，5-对硝基苯基糠醛与1-氨基海因的摩尔比1：1～2。本专利技术以价格便宜的4-硝基苯胺为原料，经过两个反应步骤，最后得到高收率的丹曲林，整个反应简单，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。具体实施方式下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。作为实施例所示的一种丹曲林的制备方法，反应方程式如下所示：其制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：Q1、5-对硝基苯基糠醛的制备，在反应温度下，4-硝基苯胺为原料，加入氯化亚铜、酸性试剂、原甲酸三甲酯、亚硝酸钠与糠醛采用“一锅法”反应，反应温度为30～50℃，反应时间16～20小时，经萃取、蒸馏等步骤生成5-对硝基苯基糠醛；Q2、丹曲林的制备，将5-对硝基苯基糠醛，与1-氨基海因在反应溶剂中经过缩合反应，得到最终产物丹曲林。以下以具体实施例说明本专利技术的技术方案：步骤一、5-对硝基苯基糠醛的制备：将138g4-硝基苯胺、4.85g氯化亚铜、120g复合酸、42.4g原甲酸三甲酯和144g糠醛加到1L的三口烧瓶中，搅拌、溶解后水浴加热升温至30℃。分批缓缓向溶液中加入103.5g亚硝酸钠，约30min添加完成，待加料完成后，水浴继续升温至40℃，恒温条件下反应18h，反应结束后，加入5％稀盐酸150ml水解，搅拌30mim，将反应液倒入分液漏斗静置分层，有机层用水洗涤两次，常压蒸馏，再减压蒸出残留溶剂，得到5-对硝基苯基糠醛178.2g，收率82.1％。反应中，使用复合酸做酸性试剂，效果好，经济性高，且比用常规用的三氯乙酸做酸性试剂成本显著降低。步骤二、丹曲林的制备：在2L的烧瓶中，将217g5-对硝基苯基糠醛溶于800mLDMF中,搅拌下加热使溶液澄清,缓慢加入152g1-氨基乙内酰脲盐酸盐,加入完成后，在70～80℃反应2～3h。加入纯化水400mL,冰浴冷却,搅拌约30min,抽滤,滤饼用水洗涤，干燥,用DMF重结晶，得丹曲林271.6g，收率86.5％。以上所述，仅为本专利技术的具体实施方式，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。因此，本专利技术的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丹曲林的制备方法，其特征在于：/n反应方程式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种丹曲林的制备方法，其特征在于：
反应方程式如下所示：



其制备方法，包括如下步骤：
Q1、5-对硝基苯基糠醛的制备，在反应温度下，4-硝基苯胺为原料，加入氯化亚铜、酸性试剂、原甲酸三甲酯、亚硝酸钠与糠醛采用“一锅法”反应，反应温度为30～50℃，反应时间16～20小时，经萃取、蒸馏等步骤生成5-对硝基苯基糠醛；
Q2、丹曲林的制备，将5-对硝基苯基糠醛，与1-氨基海因在反应溶剂中经过缩合反应，得到最终产物丹曲林。


2.根据权利要求1所述的一种丹曲林的制备方法，其特征在于：所述Q1的“一锅法”反应中，4-硝基苯胺与糠醛的摩尔比为1：1～2。


3.根据权利要求2所述的一种丹曲林的制备方法，其特征在于：所述4-硝基苯胺与糠醛的摩尔比为1:1.5。


4.根据权利要求2所述的一种丹曲林的制备方法，其特征在于：所述Q1的“一锅法”反应中，酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁光英，周跃辉，
申请(专利权)人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43