丹曲林前药及其用法制造技术

本公开涉及丹曲林前药，其组合物，及其在疾病治疗中的用法。

Danqulin prodrug and its usage

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丹曲林前药及其用法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年10月20日提交的美国临时申请No.62/575,124以及于2018年5月21日提交的美国临时申请No.62/674,422的权益，所述美国临时申请的整体通过引用并入本文。
本公开涉及丹曲林(Dantrolene)前药、其组合物、以及它们在疾病治疗中的使用方法。
技术介绍
前药通常是活性药物被化学基团可逆地化学修饰或衍生化的替代形式，所述化学基团使前药无活性，或赋予溶解性、稳定性或生物可用性，或改变活性药物的一些其他性质。通常，所述前药的化学基团通过作用于该前药的热、空化作用、压力、pH变化、还原-氧化和/或酶活性而从前药上裂解，从而释放出活性药物。所述前药的化学基团的裂解可以在药物递送给对象之前发生，但是一般在对象中通过酶促过程在体内发生。丹曲林(1-{[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基氨基}咪唑烷-2,4-二酮)具有式(1)的结构：丹曲林是治疗恶性高热(“MH”)的首选救护药剂，并且广泛可用于大多数输送麻醉药的场合。丹曲林于1967年首次合成，1975年最初用于治疗肌肉僵直，后来于1979年获得FDA批准用于治疗MH。丹曲林被认为是一种强大的肌肉松弛剂以及对抗神经性僵直的治疗剂。自最初发现以来，已经研究了丹曲林预防和治疗其他威胁生命的状况，例如消遣性药物如“摇头丸”(N-甲基-3,4-亚甲基-二氧基苯基异丙胺)用药过量、中暑、抗精神病药恶性综合征和对周围神经系统的缺血性损伤，并且在预防婴儿猝死综合征(SIDS)中可能具有重要意义。丹曲林很难溶于水。丹曲林的溶解性差对其施用有很大损害。例如，DANTRIUMTM是在20mg小瓶中提供的丹曲林钠，在静脉内施用前必须用60mL无菌水重构。丹曲林治疗MH的推荐剂量为1mg/kg至约10mg/kg。因此，体重80kg的对象将需要快速输注多达2400mL方能治疗MH。除了溶解性差以外，丹曲林溶液还具有高pH。DANTRIUMTM的pH为约9.5。一种改进的丹曲林钠制剂，其可重构为50mg/mL，大大改善了可施用丹曲林的速度。但重构的也具有约10.3的高pH。由于pH高，当前的丹曲林制剂无法通过皮下或肌内施用-只能静脉内施用。实际上，必须注意防止外渗到周围组织中，以避免组织坏死。虽然丹曲林前药可能有助于解决药物的溶解性和pH挑战，但因丹曲林分子中固有的几个因素，鉴定合适的前药部分变得复杂。例如，据推测，丹曲林的溶解性差可归因于其伸展的芳族体系，其可参与疏水性π堆积行为。甚至丹曲林的带电荷硝基部分也不能改善该化合物在水中的溶解性。丹曲林包括乙内酰脲部分，该部分存在于其他药物化合物、例如苯妥英中。但是，虽然已经报道了前药策略改善其他含乙内酰脲的化合物的水溶性，但考虑到丹曲林的独特化学结构和物理性质，尚不清楚类似的策略是否可以成功应用于丹曲林。需要有新的丹曲林制剂，其具有适当的浓度和pH，使之适合于肌内或皮下使用以及口服、经粘膜(例如鼻内)和骨内施用。
技术实现思路
本公开涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R是-P(O)(OH)2或-P(O)(OR1)(OR2)；R1是H、-C1-26烷基、芳基、C1-6烷C(O)O-C1-26烷基、-C1烷OC(O)C1-26烷基、或C1烷OC(O)OC1-26烷基；并且R2是-C1-26烷基、芳基、C1-6烷C(O)O-C1-26烷基、-C1烷OC(O)C1-26烷基、或C1烷OC(O)OC1-26烷基。还描述了包含所述式I化合物的药物组合物，以及它们的使用方法。本公开还涉及式II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3是H，-C(O)-Z-N(R4)(R5)，-C(O)Z-C(O)-OH，或-C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH；Z是C1-6烷；Y是亚芳基；C1-6烷基；R5是H或C1-6烷基；或者R4和R5，与它们所连接的氮一起，形成杂环烷基。还描述了包含所述式II化合物的药物组合物，以及它们的使用方法。附图说明图1描绘了在25℃下通过碱性磷酸酶将本公开的前药转化为丹曲林的随时间的峰面积。图2描绘了在25℃下通过碱性磷酸酶将本公开的前药(2a)转化为丹曲林的随时间的峰面积。图3描绘了在22℃下通过大鼠血浆将本公开的前药转化为丹曲林的随时间的峰面积。图4描绘了在37℃下通过大鼠血浆将本公开的前药转化为丹曲林的随时间的峰面积。图5描绘了在大鼠血浆中化合物2a向丹曲林的转化。将大鼠血浆与100μg/mL化合物2a一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图6描绘了来自以7.5mg/kg前药2a给药的动物的大鼠血浆中丹曲林的平均浓度(n＝5±SEM(平均值的标准误))。通过在385nm处的吸光度进行定量。图7描绘了来自以7.5mg/kg前药2a给药的动物的大鼠全血中丹曲林的平均浓度(n＝3)。通过在385nm处的吸光度进行定量。图8描绘了来自以7.5mg/kg前药2a给药的动物的大鼠血浆中丹曲林的平均浓度(n＝5±SEM)。通过在385nm处的吸光度进行定量。图9描绘了来自以7.5mg/kg前药2a给药的动物的大鼠全血中丹曲林的平均浓度(n＝5±SEM)。通过在385nm处的吸光度进行定量。图10描绘了在大鼠血浆中化合物2b向丹曲林的转化。将大鼠血浆与100μg/mL化合物2b一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图11描绘了来自以10.6mg/kg的2b给药的动物的大鼠血浆中丹曲林的平均浓度(n＝5±SEM)。通过在385nm处的吸光度进行定量。图12描绘了在大鼠血浆中10c向丹曲林的转化。大鼠血浆与100μg/mL化合物10c一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图13描绘了在大鼠血浆中12a向丹曲林的转化。将大鼠血浆与100μg/mL化合物12a一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图14描绘了来自以4mg/kg前药12a给药的动物的全血中丹曲林的平均浓度(n＝3±SEM)。通过在385nm处的吸光度进行定量。图15描绘了在大鼠血浆中17b向丹曲林的转化形态。将大鼠血浆与100μg/mL17b一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图16描绘了在大鼠血浆中22c向丹曲林的转化。将大鼠血浆与100μg/mL22c一起在37℃下温育。将385nm色谱图中前药峰和丹曲林峰下的面积对反应时间作图。圆圈是前药。三角形是丹曲林。图17描绘了来自以4mg/kg前药22c给本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171020 US 62/575,124;20180521 US 62/674,4221.一种式I的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中R是-P(O)(OH)2或-P(O)(OR1)(OR2)；
R1是H、-C1-26烷基、芳基、C1-6烷C(O)O-C1-26烷基、-C1烷OC(O)C1-26烷基、或C1烷OC(O)OC1-26烷基；并且
R2是-C1-26烷基、芳基、C1-6烷C(O)O-C1-26烷基、-C1烷OC(O)C1-26烷基、或C1烷OC(O)OC1-26烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-P(O)(OH)2。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是P(O)(OR1)(OR2)。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是H。


5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是-C1-26烷基。


6.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是芳基。


7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是C1-6烷C(O)O-C1-26烷基。


8.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是-C1烷OC(O)C1-26烷基。


9.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是C1烷OC(O)OC1-26烷基。


10.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-26烷基、芳基。


11.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷C(O)O-C1-26烷基。


12.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中R2是-C1烷OC(O)C1-26烷基。


13.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中R2是C1烷OC(O)OC1-26烷基。

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯·韦斯科特，阿德里安·赫普纳，艾丽莎·拉森，
申请(专利权)人：伊格尔研究实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：马耳他;MT