一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法技术

本发明专利技术涉及药物化学纯化技术领域，且公开了一种S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，包括以下步骤：1)取S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；2)将步骤(1)得到的S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺；本发明专利技术可以有效降低R‑异构体的含量，提高S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺的纯度，有利于后续步骤的合成反应，工序简易，有利于工业化大生产，使用价廉易得的溶剂，降低了生产成本，适用于工业化生产，而且所用溶剂可以回收重复使用，环境友好。

【技术实现步骤摘要】
一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法
本专利技术涉及药物化学纯化
，具体为一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法。
技术介绍
S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺是合成西司他丁的关键中间体。西司他丁为肾脱氢二肽酶抑制剂，它与亚胺培南制成的复合剂泰能是第一个应用于临床的新型碳青霉烯类抗生素，不仅具有极强的广谱抗菌活性，还具有β-内酰胺酶抑制作用，是目前抗重症感染的一线用药之一。2,2-二甲基环丙甲酰胺含有一个手性中心，具有S和R两种光学异构体，其中S-异构体为有效异构体，R-异构体为杂质，为了制备得到符合质量标准的西司他丁，需要R-异构体的含量不超过0.5％才能进行后续合成。目前已知文献报道的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的合成方法主要分为两类：一类是对外消旋的2,2-二甲基环丙甲酰胺拆分得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，或者对外消旋的2,2-二甲基环丙甲酸拆分得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸，再进一步合成酰胺。如专利US5370631报道利用R-立体选择性酰胺酶选择性水解外消旋的2,2-二甲基环丙甲酰胺制备S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺；专利WO2004/005241从外消旋的2,2-二甲基环丙甲酸出发，先与醇反应生成相应的酯，该酯通过立体选择性脂肪酶水解后得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸，进一步加胺得到对应的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。这些酶转化的方法虽然展示了其良好的工业化前景，但过低的产品回收率和纯度，难以满足工业化生产的要求。除了酶法拆分，还有传统的化学拆分，但无论哪种拆分，均只能得到不超过理论量50％的S-异构体，而拆分出的R-异构体回收困难，难以再次利用。合成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的第二类方法是是不对称环丙烷化，这种方法使用手型催化剂直接进行环烷化反应合成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸乙酯，再通过水解等步骤生成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，如Aratani在文献(TetrahedronLett.,1977,18(30):2599-2602.)中报道，以异丁烯和重氮乙酸为原料，采用席夫碱-Cu配合物为手性催化剂进行不对称环丙烷化反应，最后得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，其中R-异构体含有4％，再比如张福利等在文献(中国医药工业杂志，2011年第7期)中报道，采用同样的原料，以双手性双噁唑啉-Cu配合物为催化剂，进行不对称环丙烷化反应，最终得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，其中R-异构体含量为3％。虽然不对称环丙烷化方法与拆分方法相比更适合工业化生产，但得到的产物中R-异构体含量依然太高，无法直接进行下一步的合成反应，需要对合成的粗品进行进一步的纯化除杂来满足生产的需求。对以上合成的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，目前主要使用重结晶的方法进行纯化，如专利CN104193645B报道了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，将S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品加入到酸和醇的混合溶液中，加热回流，逐步降温冷却到室温后搅拌结晶，过滤出纯化后的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。我们参照上述方法对S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品进行了纯化，发现重结晶后得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺中R-异构体的含量并不会降低，反而升高，无法直接进行下一步的合成反应。因此，提供一种能够降低R-异构体含量，生产成本低，简单高效，适合工业生产的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺纯化方法就成为该
急需解决的技术难题。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法。本专利技术人通过深入研究发现：由50％S-异构体和50％R-异构体所构成的2,2-二甲基环丙甲酰胺的外消旋体的熔点为172℃，而单一的S-异构体或R-异构体的熔点为132℃。S-异构体和R-异构体所构成的外消旋体在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中溶解度比单一的S-异构体或R-异构体低，所以使用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解富含S-异构体的粗品，降温析晶时首先析出的晶体是外消旋体，这样得到的结晶中含杂质R-异构体的比例比原来的高，而只有很少R-异构体仍然留在液相中，通过控制析晶温度来控制析出晶体的量，从而控制液相中的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯度，再将母液蒸干即可达到制备高纯度S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的目的。(二)技术方案为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，包括以下步骤：1)取S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；2)将步骤(1)得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。优选的，所述的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品中R-异构体含量小于20％。优选的，所述的过滤的条件为中控监测液相中R-异构体≤0.5％。优选的，所述的析晶温度为-5～45℃。优选的，所述冷却到析晶温度后所析出的一部分晶体质量为粗品中R-异构体质量的2～10倍。优选的，所述的有机溶剂选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮或以上任两种溶剂的混合物。优选的，述的有机溶剂和水的混合物选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮和水的混合物，优选乙醇与水的混合物。、优选的，所述的溶剂与S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品的质量比为1～10:1。(三)有益效果与现有技术相比，本专利技术提供了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具备以下有益效果：(1)本专利技术可以有效降低R-异构体的含量，提高S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯度，有利于后续步骤的合成反应；(2)本专利技术工序简易，有利于工业化大生产；(3)本专利技术使用价廉易得的溶剂，降低了生产成本，适用于工业化生产，而且所用溶剂可以回收重复使用，三废少，环境友好。附图说明图1为本专利技术S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的分子结构示意图；图2为本专利技术50％S-异构体和50％R-异构体所构成的2,2-二甲基环丙甲酰胺的外消旋体的熔点与单一的S-异构体或R-异构体的熔点对比图；图3为本专利技术S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备过程图。具体实施方式下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法(例：***的制备方法)，其特征在于，包括以下步骤：/n1)取S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；/n2)将步骤(1)得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；/n3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法(例：***的制备方法)，其特征在于，包括以下步骤：
1)取S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；
2)将步骤(1)得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；
3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。


2.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品中R-异构体含量小于20％。


3.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中过滤的条件为中控监测液相中R-异构体≤0.5％。


4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐鹤，汪祝胜，钟智奎，齐永福，侯静，
申请(专利权)人：新乡市锦源化工有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41