预防或治疗脱发的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗脱发的组合物。该组合物有效地递送到目标区域的脱发区域中的毛乳头细胞中，其中在脱发区域中高度表达的酶或细胞因子使药物与组合物中包含的化合物分离，从而使得该药物有效地表现出活性，最终促进头发生长和/或头发再生。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防或治疗脱发的组合物
本专利技术涉及用于预防或治疗脱发的组合物。
技术介绍
对于脱发，遗传因素是最重要的原因。然而，近年来，由于社会压力增加，环境污染，西餐饮食例如速食，频繁的烫发和染发以及错误的头皮护理，导致脱发的人口正在逐渐增加。头发的维持是通过重复一个生长阶段(生长期)，消退阶段(衰退期)和休止阶段(休止期)的循环后的头发再生和脱落来进行的。具体而言，该循环可以分为头发生长的生长阶段(生长期)，头发结束生长并且毛囊收缩的消退阶段(衰退期)，毛乳头停止工作并将毛发保持在头皮上的休止阶段(休止期)，以及一个新的生长期，在此阶段毛发乳头开始工作或发育新的头发，从而导致旧发脱落。男性的生长期持续3至5年，女性的生长期持续4至6年，其后是约30至45天的衰退期和约3至4个月的休止期。然后，头发自然脱落。在毛发休止结束时，开始一个新的生长期，在此期间将产生新的毛发。脱发是正常现象。然而，与在毛发生长期有很多头发的正常人相比，脱发症的人通常在毛发休止期有很多头发，这使得脱发现象肉眼可见。出现脱发的人的特征是头发的微型化。随着脱发的进行，生长期的时间缩短，因此头发变得越来越小。因此，对于脱发的治疗，重要的是要让休止期的毛囊迅速进入生长期并增加缩短的毛发生长时间。引起男性性特征发展的雄激素性脱发是由称为睾丸激素的男性激素所表现出的现象，睾丸激素在青春期期间对肌肉的发育，男性器官的发育等起作用。当这种睾丸激素通过一种称为5-α还原酶的酶转变为更有效的激素二氢睾丸激素(DHT)时，如此转化后的激素作用在毛囊上，从而促使毛囊从毛发生长期转变为衰退期，从而导致脱发。因此，为了治疗由此引起的脱发，主要使用一种抑制由5-α还原酶引起的DHT的产生的方法。斑秃是由自身免疫性疾病，精神压力或遗传易感性引起的。斑秃引起圆形或椭圆形的脱发，其特征为头癣或毛发性滴虫病。斑秃在原因上与雄激素性脱发有根本区别。另外，对于斑秃使用一种不同的治疗方法，诸如肾上腺皮质激素治疗方案。对于脱发的各种各样的复杂原因，迄今为止已知的防脱发产品，含有以促进血液循环，抑制男性荷尔蒙作用，增强发根功能等作用为目的的有效成分的市售产品。但是，就有效性而言，没有任何产品具有明显的效果。而且大多数产品的副作用也很严重。技术问题本专利技术的目的是提供一种用途多样的组合物，包括预防或治疗脱发。本专利技术的另一个目的是提供一种预防或治疗脱发的方法。通过以下详细的描述，权利要求书和附图，本专利技术的其他目的和优点将变得更加明显。解决问题根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种由式1表示的化合物：[式1]P-W-L1-M-A在式1中，P是蛋白转导结构域(PTD)，W是一个直接键或包含至少一个氨基酸，L1是一个连接基，M是一个直接键或一个由式2表示的连接基，并且A是一种预防或治疗脱发的药物，[式2]*-X-L2-*在式2中，*是形成键的位点，X是一个切割位点，并且L2是一个连接基。在本专利技术中，“蛋白转导结构域(PTD)”是具有强疏水性的短肽，其由7至50个氨基酸组成，并且是指能够将分子量为120kDa或更高的蛋白质和DNA或RNA递送到细胞中的结构域。在本专利技术中，对于蛋白质转导结构域(或蛋白转导结构域)，采用选自下组的任意一种：Hph-1，Mph-1，Sim-2，Tat，VP22，触足蛋白(antennapedia)(Antp)，肽-1(Pep-1)，蛋白转导结构域-5(PTD-5)，11R，7R和细胞质转导肽(CTP)，或者可以采用WO2016/028036A1或美国公开专利申请号2014-0186379中公开的大分子转导结构域。然而，本专利技术不限于此，并且可以不受限制地使用本领域中通常使用的或可商购的任何蛋白质转导结构域。优选地，蛋白质转导结构域可以是由SEQIDNO：1表示的CTP，由SEQIDNO：2表示的Hph-1，或SEQIDNO：3表示的Tat。本文所用的术语“11R”和“7R”分别是指由11和7个精氨酸组成的肽。在本专利技术中，A是一种预防或治疗脱发的药物，并且例如可以选自下组：非那雄胺(finasteride)，度他雄胺(dutasteride)，米诺地尔(minoxidil)，爱普列特(episteride)，α雌二醇(alfatradiol)，托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)，其中非那雄胺(finasteride)或度他雄胺(dutasteride)是优选的。在本专利技术中，L1用于将蛋白质转导结构域P连接至药物A(当M为直接键时)或切割位点X(当M为由式2表示的连接基时)。在本专利技术中，L1的结构可以由式3或4表示，[式3][式4]在式3和式4中，*是形成键的位点。在本专利技术中，连接基L1可以与蛋白质转导结构域的C-端氨基酸残基连接。另外，在本专利技术中，当连接基L1与药物连接时，连接基L1的羰基可与用于预防或治疗脱发的药物的胺基(-NH2)，羟基(-OH)或氰基(-CN)连接。优选地，如图1所示，连接基L1的羰基可与非那雄胺(finasteride)，度他雄胺(dutasteride)或米诺地尔(minoxidil)的胺基(-NH2)连接，与爱普列特(episteride)或α雌二醇(alfatradiol)的羟基(-OH)连接，或与托法替尼(tofacitinib)或鲁索替尼(ruxolitinib)的氰基(-CN)连接。另外，在本专利技术中，连接基L1可以连接至切割位点X。这里，X是指一个体内或靶位点，例如在脱发区域的毛乳头细胞中切割的肽位点，并且可能是细胞因子，蛋白酶或肽酶识别的位点。例如，切割位点可以是被白介素-1β(白介素-1b)的前体形式识别或切割的位点，白介素-1β是一种切割细胞因子，半胱氨酸蛋白酶(例如，半胱氨酸蛋白酶1，半胱氨酸蛋白酶-4，半胱氨酸蛋白酶-5)，或基质金属蛋白酶(MMPs；例如，MMP1，MMP2，MMP3，MMP7，MMP8，MMP9，MMP10，MMP11，MMP12，MMP13，MMP14，MMP15，MMP16，MMP17，MMP18，MMP19，MM20，PMM21，PMM23A，PMM23B，MMP24，MMP25，MMP26，MMP27，MMP28等)，这些都存在体内，特别是在毛乳头细胞中。优选地，切割位点可以是由半胱氨酸蛋白酶-1或白介素-1b识别的位点，该位点在脱发区域高表达，并且更优选地可以是由SEQIDNO：4表示的肽(YVAD)。在本专利技术中，W可以是直接键或可以包括至少一个氨基酸。即，在本专利技术中，蛋白质转导结构域P和连接基L1可以直接彼此连接，或者蛋白质转导结构域P和连接基L1可以通过介于它们之间的至少一个氨基酸彼此连接。在此，氨基酸可以选自21个氨基酸，并且优选地可以包括至少一个半胱氨酸。作为本专利技术的一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防或治疗脱发的药物组合物，包含作为活性成分的/n式1表示的化合物，/n[式1]/nP-W-L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 KR 10-2017-01644401.用于预防或治疗脱发的药物组合物，包含作为活性成分的
式1表示的化合物，
[式1]
P-W-L1-M-A
在式1中,
P是蛋白转导结构域(PTD)，
W是直接键或包含至少一个氨基酸，
L1是一个连接基，
M是直接键或由式2表示的连接基，和
A是用于预防或治疗脱发的药物，
[式2]
*-X-L2-*
在式2中，
*是形成键的位点，
X是一个切割位点，并且
L2是一个连接基。


2.如权利要求1所述的药物组合物，
其中所述蛋白转导结构域选自下组：Hph-1，Mph-1，Sim-2，Tat，VP22，触足蛋白(Antp)，肽-1(Pep-1)，蛋白转导结构域-5(PTD-5)，11R，7R和细胞质转导肽(CTP)。


3.如权利要求1所述的药物组合物，
其中A选自下组：非那雄胺(finasteride)，度他雄胺(dutasteride)，米诺地尔(minoxidil)，爱普列特(episteride)，α雌二醇(alfatradiol)，托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中M是至少一个半胱氨酸。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中L1由式3或4表示，
[式3]



[式4]



在式3和式4中，*是形成键的位点。


6.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述连接基L1与用于预防或治疗脱发的药物的胺基(-NH2)，羟基(-OH)或氰基(-CN)连接。


7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，用于预防或治疗脱发的药物是非那雄胺(finasteride)或度他雄胺(dutasteride)，并且连接基L1与非那雄胺(finasteride)或度他雄胺(dutasteride)的胺基(-NH2)连接。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述切割位点X是被白介素-1β(白介素-1b)，半胱天冬酶或基质金属蛋白酶(MMPs)的前体形式识别或切割的位点。


9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述切割位点X是由SEQIDNO：4表示的肽。


10.如权利要求1所述的药物组合物，其中L2由式5表示，
[式5]



式5中...

【专利技术属性】
技术研发人员：金范锡，金廷镐，
申请(专利权)人：古德T细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR