肝脏特异性AMPK激动剂及其制法和应用制造技术

本发明专利技术提供了肝脏特异性AMPK激动剂及其制法和应用。具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，以及其用于治疗包含非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及其相关肝硬化、肝癌在内的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，或肥胖、糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心血管疾病、代谢性疾病等疾病的用途。其中，各基团定义如说明书中所示。

【技术实现步骤摘要】
肝脏特异性AMPK激动剂及其制法和应用
本专利技术提供了基于肝脏特异性方法的AMPK(AMP依赖的蛋白激酶)激动剂及其医疗用途。例如，本专利技术的化合物用于治疗包含非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及其相关肝硬化、肝癌在内的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，也可用于肥胖、糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心血管疾病等代谢性疾病。
技术介绍
AMPK全称为AMPActivatedProteinKinase，即AMP依赖的蛋白激酶，是一个由催化亚基α、调节亚基β和γ共同组成的异源三聚体蛋白激酶。该蛋白激酶是一个能够感受体内AMP变化的能量激酶，当体内AMP浓度上升到一定程度后，AMPK被激活，抑制合成代谢，促进分解代谢；活化的净效果是ATP消耗过程的抑制和ATP产生途径的激活，因而再生ATP存储。激活后的AMPK能够通过短期和长期两种调控模式，关闭几乎所有合成代谢途径(包括脂类、糖类、蛋白质和核糖体RNA的生物合成)。一方面，AMPK能在蛋白水平上通过磷酸化直接调控下游底物活性，从而在短期内调控细胞能量代谢。另本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，



其中：
R1选自下组：取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2选自下组：氢、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C18烷基酰基、取代或未取代的C2-C18烷氧基羰基、单-或二-C2-C18烷基氨基羰基：卤素、卤代烷基、硝基、羟基、氨基和氰基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或R3和R4共同形成选自下组的基团：C3-C8碳环，或5-12元杂环；
X为O、S、NH、取代或未取代的C1-C4亚烷基；
其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或者多个(例如2个、3个、4个等)选自下组的取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O)2NH2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。


2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下组的结构：





3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的R1具有如下式II、III、IV、V、VI或VII所示的结构：



其中：
虚线为化学键或无；
各A1、A2、A3、A5、A6、A7...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华强，栾林波，张振伟，孙锋，杨生生，高善云，戴金威，
申请(专利权)人：凯思凯迪上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31