【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及作为甲状腺激素β受体激动剂的多环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法、及其在制备用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素β受体调节的疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、甲状腺激素(thyroid hormone，th)是应答垂体分泌的促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone，tsh)而在甲状腺中合成的。甲状腺素对调控身体生长、发育、代谢、以及基体平衡起着非常重要的作用。甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(thyroid hormonereceptor，thr)结合发挥功能。thrs属于核受体超家族，核受体与其常见配体类视色素x受体一起形成异二聚体，作为配体诱导的转录因子发挥作用。与其它核受体一样，thrs具有配体结合域和dna结合域，并通过与dna效应元件(甲状腺效应元件，thres)的配体依赖性相互作用来调节基因的表达。
2、目前thr有两种亚型：thrα和thrβ。thrα主要分布在心脏组织，对心脏的功能起重要调控作用。thrβ主要在肝脏和脑垂体表达，调控脂肪酸和胆固醇的代谢，以及调控促甲状腺激素分泌。thrα和thrβ均在棕色脂肪组织(bat)中表达，在调节基础耗氧量、脂肪贮存、脂肪生成和脂解方面起重要作用(oppenheimer等人，j.clin.invest.87(1)：125-32(1991))。
3、thr激动剂可增加代谢率、耗氧量和产热，促进胆固醇代谢为胆汁酸，此外，还可降低与动脉粥样硬化有关的脂蛋白水平。肝脏和心脏是thr激动剂的主要靶器
4、thrβ激动剂还可以提高细胞脂代谢，发挥降胆固醇和血脂的功能。因此，研究并开发thrβ激动剂用于治疗和/或预防由甲状腺激素受体调节的疾病具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术通过大量的研究，发现了一系列作为甲状腺激素β受体激动剂的多环类化合物，具有预防和/或治疗由甲状腺激素β受体调节的疾病的潜在价值。
2、第一方面，本专利技术提供了一种具有式(1)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
3、
4、其中，
5、a选自
6、r1选自h、卤素、-cn、-nh2、-no2、-oh或c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代；
7、r2和r3独立地选自h、卤素、-cn、-nh2、-no2、-oh或c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代；
8、l选自-(c1-4亚烷基)-、-(c1-4亚烷基)-o-、-(c1-4亚烷基)-s-、-(c1-4亚烷基)-nh-、-o-(c1-4亚烷基)-、-s-(c1-4亚烷基)-、-nh-(c1-4亚烷基)-或-ch＝ch-；所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代；
9、环b选自苯环、萘环、呋喃环、噻吩环或吡咯环；环b任选地被一个或多个r4取代；
10、每个r4独立地选自h、卤素、-cn、-nh2、-no2、-oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元杂芳基、c5-8环烯基或c3-8环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元杂芳基或c3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代；
11、x选自-c(＝o)nr5r6、-cooh或
12、r5和r6独立地选自h、-oh、-s(＝o)2r7、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或c3-8环烷基，所述-s(＝o)2r7、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或c3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代；
13、r7选自h或c1-6烷基；
14、所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。
15、在一些实施方案中，r1选自h、f、cl、br、-cn、-nh2或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、-cn、-nh2或-oh的取代基取代。
16、在一些优选的实施方案中，r1选自h、-cn、-nh2、-ch3、-ch2f、-chf2或-cf3。
17、在一些实施方案中，a选自
18、在一些实施方案中，r2和r3独立地选自h、f、cl、br、-cn、-nh2或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、-cn、-nh2、-no2或-oh的取代基取代。
19、在一些优选的实施方案中，r2和r3独立地选自h、f、cl、br或-ch3。
20、在一些实施方案中，l选自-(c1-3亚烷基)-、-(c1-3亚烷基)-o-、-(c1-3亚烷基)-s-、-(c1-3亚烷基)-nh-、-o-(c1-3亚烷基)-、-s-(c1-3亚烷基)-、-nh-(c1-3亚烷基)-或-ch＝ch-；所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、f、cl、br或-oh的取代基取代。
21、在一些优选的实施方案中，l选自-cd2-o-、-ch2-o-、-ch2-s-、-ch2-nh-、-ch2-ch2-、-o-ch2-、-s-ch2-、-nh-ch2-或-ch＝ch-。
22、在一些实施方案中，环b选自苯环、萘环或噻吩环；环b任选地被一个或多个r4取代。
23、在一些优选的实施方案中，环b选自n选自0、1、2或3。
24、在一些实施方案中，每个r4独立地选自h、f、cl、br、-cn、-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、5-8元杂芳基、c5-8环烯基或c3-6环烷基，所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、5-8元杂芳基、c5-8环烯基或c3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、-cn、-nh2或-oh的取代基取代。
25、在一些优选的实施方案中，每个r4独立地选自h、f、cl、br、-cn、-ch3、-och3、-cf3、
26、在一些实施方案中，r5和r6独立地选自h、-oh、-s(＝o)2r7、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c6-10芳基或c3-6环烷基，所述-s(＝o)2r7、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c6-10芳基或c3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、f、cl、br、-cn、-nh2或-oh的取代基取代；r7选自h或c1-4烷基。
27、在一些优选的实施方案中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(1)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式(2)、式(3)、式(4)或式(5)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式(6)、式(7)、式(8)、式(9)或式(10)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
10.化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物选自：
11.一种药物组合物，其包
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、或者权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由甲状腺激素β受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，所述疾病为代谢性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，所述疾病选自非酒精性脂肪性肝病、血脂异常、动脉粥样硬化或甲状腺功能减退症。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式(1)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式(2)、式(3)、式(4)或式(5)结构的化合物或其药学上可接受的形式：
9.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：施晶晶，赵一爽，张振伟，杨生生，龚林培，汪鹏，朱鑫，张正，
申请(专利权)人：凯思凯迪上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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