罗丹宁衍生物在治疗代谢性疾病中的应用制造技术

本发明专利技术首次揭示罗丹宁衍生物可以激活STAT3、CREB和PPARs信号通路，显著性提高UCP1的表达，增强线粒体氧化磷酸化基因表达，有效提高产热，可用于治疗代谢性疾病。因此，本发明专利技术涉及罗丹宁衍生物在治疗代谢性疾病中的应用。本发明专利技术还涉及含有罗丹宁衍生物作为活性成分的药物组合物，用于治疗代谢性疾病。

【技术实现步骤摘要】
罗丹宁衍生物在治疗代谢性疾病中的应用
本专利技术涉及罗丹宁衍生物在治疗代谢性疾病中的应用。
技术介绍
肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。目前的抗肥胖药物主要是通过减少脂肪的吸收或抑制食欲来限制能量摄入，然而临床的效果还不是很明显，而且有副作用。临床上还没有通过增加能量的利用来治疗肥胖的药物，通过增加褐色脂肪组织BAT的产热功能将身体的能量以热能的形式消耗，可以作为治疗肥胖及相关代谢型疾病的靶点。
技术实现思路
本专利技术提供罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防代谢性疾病中的应用。本专利技术的罗丹宁衍生物可具有下式I所示的结构：式中，R1选自苯基或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基任选被1或2个选自-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷基羧基、羟基、-SO3H和-C1-C4烷基-H2PO3的取代基取代；R2选自C1-C4烷基、C3-C8环烷基和任选被1或2个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和卤素取代的苯基。在某些实施方案中，式I中，R1选自：在某些实施方案中，式I中，R2选自：在某些实施方案中，式I中，R1选自：R2选自：在某些实施方案中，式I中，R1选自：R2为苯基。在某些实施方案中，所述罗丹宁衍生物为BML-260：在某些实施方案中，本专利技术提供式I所示的罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用。在某些实施方案中，本专利技术提供式I所示的罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制对象体重增加、降低体脂含量和/或改善对象代谢的产品中的应用。本专利技术还提供一种药物组合物，该药物组合物含有第一活性成分、第二活性成分以及药学上可接受的载体，其中，所述第一活性成分为本专利技术式I化合物或其药学上可接受的盐；所述第二活性成分为不同于第一活性成分用于治疗肥胖及肥胖相关的疾病的药物。本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有第一活性成分、第二活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述第一活性成分为下式化合物或其药学上可接受的盐：第二活性成分为不同于第一活性成分用于治疗肥胖及肥胖相关的疾病的药物。本专利技术还提供本文所述式I化合物或式II化合物或BML-260作为先导化合物在制备用于治疗代谢性疾病如肥胖及肥胖相关疾病的药物中的应用。附图说明图1：BML-260处理1天、2天、3天的成熟褐色脂肪细胞GFP荧光强度的代表性图片(左图)和对UCP1的蛋白免疫印迹检测(右图)。比例尺：200μm。图2：BML-260处理1天、2天、3天的成熟褐色脂肪细胞UCP1的mRNA表达水平，相比于阴性对照组有显著性上调，并随着处理时间的增加而增加。BML-260处理3天的实验组UCP1的mRNA表达水平与阳性对照ISO处理组近似。图3：从分化第1天加BML-260处理，直到第10天收样的实验组，以及对照组的GFP荧光强度的代表性图片(上图)；Ucp1及其密切关联的转录因子的实时荧光定量PCR结果(下图)。比例尺：200μm。图4：仅诱导分化阶段用BML-260处理的情况下，各组GFP荧光强度的代表性图片。比例尺：200μm。图5：依据GFP荧光强度进行流式分选后，获得的由DMSO或BML-260处理3天后的GFP+细胞线粒体活性(APC强度)分析(左图)。DMSO及BML-260处理3天的成熟褐色脂肪细胞的电镜图片(右图，LD代表脂滴，M代表线粒体)。比例尺：上图2μm，下图0.5μm。图6：DMSO和BML-260处理3天的褐色脂肪细胞的MitoDNA/NuDNA结果(左图)，而ATP的产生有显著性下降(右图)。图7：DMSO或BML-260处理5天的成熟白色脂肪细胞的实时荧光定量PCR结果(左图)和蛋白免疫印迹结果(右图)。图8：JSP-1蛋白表达分析(左图)和不同处理的白色脂肪细胞的UCP1蛋白表达分析(右图)。图9：RNA测序分析结果。图10：褐色脂肪细胞的免疫印迹检测结果。图11：ConnectiveMap分析的图解和结果。图12：不同处理组GFP荧光强度的代表性图片(左图)和UCP1蛋白表达水平检测(右图)。比例尺：250μm。图13：原位注射后小鼠皮下白色脂肪组织UCP1蛋白表达。图14：BML-260注射组小鼠在冷刺激中有着较高的直肠温度(左图)。体重有下降趋势(中间的图)，而皮下白色脂肪组织(iWAT)的重量有明显下降(右图)。图15：从苏木精伊红染色(上排)可以看出，BML-260注射组的iWAT有明显的褐化表型，具有更小的脂滴；并且有显著性增强的UCP1表达(下排)。图16：BML-260注射组的p-STAT3和p-CREB蛋白信号，与对照组相比，有显著性提高。说明BML-260能直接或间接激活STAT3和CREB信号通路，是下游激活UCP1的部分原因。图17：RNA测序分析结果。GO富集分析中(左图)，BML-260注射组的皮下白色脂肪组织中显著性上调的基因富集在肌细胞分化，肌结构发育，肌系统过程调控等生理过程中，这与白色脂肪组织中UCP1+的细胞有平滑肌类特征一致。并且，热图显示(右图)BML-260注射组也有许多产热基因显著性上调。具体实施方式应理解，在本专利技术范围中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。本专利技术从褐色脂肪细胞和白色脂肪细胞这两个层面的体外实验，以及小鼠原位注射的体内实验探究，首次揭示罗丹宁衍生物可以激活STAT3、CREB和PPARs信号通路，显著性提高UCP1的表达，增强线粒体氧化磷酸化基因表达，有效提高产热，可用于治疗代谢性疾病，尤其是受益于机体非颤抖性产热的代谢性疾病。可基于本专利技术的发现对罗丹宁的化学结构进行修饰或改造，制备出治疗或预防代谢性疾病，尤其是受益于机体非颤抖性产热的代谢性疾病的药物。本专利技术公开的式I和式II化合物，包括BML-260化合物可作为先导化合物(leadcompound)，经由改造和修饰而获得治疗或预防代谢性疾病的药物。本专利技术的罗丹宁衍生物通常可具有下式I所示的结构：式中，R1选自苯基或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基任选被1或2个选自-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷基羧基、羟基、-SO3H和-C1-C4烷基-H2PO3的取代基取代；R2选自C1-C4烷基、C3-C8环烷基和任选被1或2个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和卤素取代的苯基。优选的R1为被羧基和任选的羟基取代的苯基。优选地，R1是间位或对位被羧基取代的苯基。优选的R2为C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所示的罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防代谢性疾病的药物中的应用：/n

【技术特征摘要】
1.下式I所示的罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防代谢性疾病的药物中的应用：



式中，
R1选自苯基或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基任选被1或2个选自-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷基羧基、羟基、-SO3H和-C1-C4烷基-H2PO3的取代基取代；
R2选自C1-C4烷基、C3-C8环烷基和任选被1或2个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和卤素取代的苯基。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1选自：





3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，R2选自：





4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1选自：



R2选自：





5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1选自：



R2为苯基。


6.具有下式II所示的结构的罗丹宁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防代谢性疾病如肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用：


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【专利技术属性】
技术研发人员：丁秋蓉，冯庄慧，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31