一种化合物及其药物组合物在腹膜纤维化防治中的应用制造技术

本发明专利技术涉及二甲胺基含笑内酯富马酸盐在腹膜透析相关性腹膜纤维化中的应用，属于药物技术领域，具体涉及式(I)化合物在预防、治疗或辅助治疗腹膜透析相关性腹膜纤维化中的应用及其在制备预防、治疗或辅助治疗腹膜透析相关性腹膜纤维化的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其药物组合物在腹膜纤维化防治中的应用
本专利技术属于药物
，具体地说，涉及一种倍半萜内酯类化合物及其药物组合物在预防、治疗或辅助治疗腹膜透析(PD)相关性腹膜纤维化(PF)中的应用。
技术介绍
PD是一种绿色、环保、安全、有效、可及和相对低成本的肾脏替代治疗方式，更适用于我国这样一个地域辽阔、终末期肾脏病(ESRD)患者众多、医疗资源相对贫乏的人口大国。随着PD技术的改进，腹膜炎发生率显著下降，而PD相关性PF引起腹膜结构和功能异常，进而导致腹膜超滤衰竭、PD治疗失败，是维持性PD患者退出PD的主要原因，已成为制约PD临床应用的瓶颈问题。因此，积极探寻抗PF的有效治疗药物对提高ESRD患者生存质量、延长生存时间具有重要意义。目前对PD相关性PF的治疗主要包括：(1)腹膜休息(PR)：只有在腹膜功能出现异常但尚可逆的情况下才有作用，治疗效果主要取决于发生超滤衰竭后采取PR时间的早晚；(2)改良PD液的成分，提高生物相容性：使用含氨基酸、艾考糊精的低糖透析液，但价格昂贵，目前国内尚未应用；(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB):ACEI/ARB的使用与PD的技术生存率呈正相关，使用时间越长技术生存率越高，但疗效有限；(4)肝素：腹腔注射肝素可降低小分子溶质转运，有助于恢复腹膜超滤功能，但疗效有限且增加腹膜炎发生风险；(5)他莫昔芬：据报道口服他莫昔芬可减轻PF，降低PF患者的死亡率，但副作用较多；(6)螺内酯：一项随机、双盲、对照的前瞻性临床研究显示，虽然螺内酯对PF没有影响，但它减弱了增加胶原IV和CD20的幅度；(7)中医中药：中医药治疗PF也有一定的疗效，但其制剂工艺、质量标准、临床设计和机理研究仍然存在许多问题。因此，虽然目前已有多种药物可能减缓PF的发生和发展，但临床疗效均相当有限，积极研发疗效显著、毒副作用小、质量可控和使用方便的治疗PF的新药具有十分重要的意义。目前未见关于本专利技术提供的该种倍半萜内酯类化合物或其药物组合物应用于预防、治疗或辅助治疗PF的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物(二甲胺基含笑内酯富马酸盐，代号ACT001)在制备治疗PF或制备作为辅助治疗PF药物中的应用。化学结构式：化学名称：(3R,3aS,9R,9aS,9bS)-3-((二甲基胺基)甲基)-9-羟基-6,9-二甲基-3,3a,4,5,7,8,9,9a-八氢化薁并[4,5-b]呋喃-2(9bH)-酮富马酸盐。分子式：C17H27NO3·C4H4O4。分子量：409.47。上述化合物在预防、治疗或辅助治疗PF药物中的用途。上述化合物在制备预防、治疗或辅助治疗PF药物中的用途。本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1％～99％，优选为0.5％～90％的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他预防、治疗或辅助治疗PF的药物联合用药。本专利技术的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。附图说明附图1为式(I)化合物的制备路线图。附图2为式(I)化合物的制备工艺流程图。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1：式(I)化合物的制备方法1.1式(I)化合物的制备路线(附图1)由小白菊内酯(PTL)初提物为起始原料，合成式(I)化合物的制备路线见附图1。PTL:小白菊内酯，MCL：含笑内酯，DMA.MCL：二甲胺基含笑内酯，ACT001：二甲胺基含笑内酯富马酸盐。1.2式(I)化合物的制备工艺流程(附图2)由PTL初提物为起始原料，制备式(I)化合物的制备工艺流程图见附图2。PTL:小白菊内酯，MCL：含笑内酯，DMA.MCL：二甲胺基含笑内酯，ACT001：二甲胺基含笑内酯富马酸盐。实施例2：式(I)化合物的抗PF活性测试PD管的刺激、PD液的非生物相容性以及腹膜炎等使机体释放促炎细胞因子，从而导致PF。PF的分子机制十分复杂，有众多细胞因子、生长因子参与，包括转化生长因子(TGF)-β/Smad通路、miRNAs、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、白细胞介素(IL)-6、IL-17A等，其中TGF-β1是中枢介质，通过TGF-β/Smad通路和非Smad信号共同参与了PF的整个过程。PF的主要病理机制乃上皮间质转分化(EMT)，表现为上皮细胞标志物Ecadherin表达减少、肌纤维细胞的骨架标志蛋白α-SMA表达增多，使细胞间呈现连接松解、极性消失、骨架重构、侵袭能力增强，最终导致腹膜表面腹膜间皮细胞消失、间皮下细胞外基质(ECM)与新生血管生成。因此，PD相关性PF的病理形态学改变包括：腹膜间皮细胞减少，间皮下致密层增厚，间质纤维化，ECM沉积，新生血管生成、血管透明样变。2.1实验材料2.1.1受试药物本专利技术药物，按上述实施例1制备，代号ACT001。2.1.2实验动物8-10周龄C57BL/6J同窝小鼠80只，清洁级，广州南方医科大学实验动物中心提供，合格证号：粤检动字NO.44002100009209。实验前置动物于室内适应环境7天，室温18℃～22℃，相对湿度65％。所有小鼠均自由进水，常规饲料(蛋白质含量3.14mg/g)饲养。2.2实验方法2.2.1动物模型制作、分组参照文献采用每日腹腔注射4.25％腹膜透析液(PDF)制作PF模型(YuJW,DuanWJ,HuangXR,etal.MicroRNA-29binhibitsperitonealfibrosisinamousemodelofperitonealdialysis.LaboratoryInvestigation2014,94:978-990)。所有动物适应性喂养1周后，禁食12小时，随机选取C57BL/6J小鼠60只，空腹状态下、4.25％PDF3ml腹腔注射，共28天。造模小鼠随机分为5组(n＝10)：PF28天组、ACT001低浓度组、ACT001中浓度组、ACT001高浓度组、ACT001延迟干预组。设正常对照组(n＝10)，腹腔注射等量生理盐水；PD14天组(n＝10)，腹腔注射3ml4.25％PDF共14天。所有小鼠均在同一动物房内用代谢笼分笼饲养，标准饮食，自由进水。2.2.2药物剂量设定、给药根据预实验结果，ACT001设三个浓度梯度：ACT001低浓度组(12.5mg/kg.d)、ACT001中浓度组(25mg/kg.d)、ACT001高浓度组(50本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物二甲胺基含笑内酯富马酸盐在预防、治疗或辅助治疗腹膜透析相关性腹膜纤维化中的应用/n

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物二甲胺基含笑内酯富马酸盐在预防、治疗或辅助治疗腹膜透析相关性腹膜纤维化中的应用





2.根据权利要求1，所述化合物在制备预防、治疗或辅助治疗腹膜透析相关性腹膜纤维化药物中的应用。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙海波，
申请(专利权)人：深圳尚德药业科技有限公司，龙海波，
类型：发明
国别省市：广东;44