一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。其中，一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其包括，用将叶酸‑壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N‑异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸‑壳聚糖‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)；制备藤黄酸与所述叶酸‑壳聚糖‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。以壳聚糖为主体，分别通过化学结合法链接叶酸与温敏高分子材料聚(N‑异丙基丙烯酰胺)，通过酯键链接抗肿瘤药物藤黄酸，形成的聚合物前药具有pH、温度与酯酶多重环境响应性。

【技术实现步骤摘要】
一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法
本专利技术属于药物制剂及高分子材料
，具体涉及一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。
技术介绍
藤黄酸(分子量628.75)是一种从来自藤黄树拉丁裂口处分泌的干燥树脂中提取得到的有效成分。研究表明藤黄酸对肺癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌以及白血病等多种肿瘤具有抑制作用，其涉及的抗肿瘤作用机制广泛，包括促使细胞周期停滞，下调端粒酶活性，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、防止肿瘤细胞转移、抑制通道蛋白的表达和抗血管生成等，可通过不同机制来同时发挥抗肿瘤作用，具有巨大的应用潜力。然而在药物递送过程中，藤黄酸具有广泛的药物分布，易造成严重毒副作用，包括过敏、肾毒性、肝毒性、心脏毒性和神经毒性等。此外，藤黄酸的溶解度极低(小于0.5μg/mL)，限制了其临床应用。为了减小毒副作用、提高药物疗效，设计能够负载抗肿瘤药物到达肿瘤部位并有效释放的纳米递药系统是抗肿瘤药物研究的重要目标，已有研究人员研发出一系列藤黄酸载药系统，但这些载药系统虽然能够不同程度上提高藤黄酸的抗肿瘤活性和生物利用度，但是以物理包封形式载药的纳米给药系统存在载药量低，储存及给药进入体循环过程中药物易泄漏等缺点。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述的技术缺陷，提出了本专利技术。本专利技术提供了一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。所制备的聚合物前药胶束具有高载药量，可有效提高疏水性药物藤黄酸的溶解性，更重要的是能够解决药物在储存和血液循环的泄漏问题。为了提高靶向性，还在原有载药系统中引入刺激响应单元，从而提高药物在肿瘤部位的蓄积量，最终提高肿瘤治疗效果。本专利技术的具体技术方案为：一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其包括，用将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)；制备藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其使用的表面活性剂包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188中的一种或几种；所述将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，其为，每10mg所述接枝聚合物溶解于2～6mL所述二甲基亚砜。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述叶酸-壳聚糖偶联物、氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、戊二醛的质量比例为2:8:(1～2)，反应温度为25～60℃，反应时间为0.5～2h；所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物与藤黄酸的质量比例为3:2。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其为，将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)溶于含有表面活性剂的乙酸溶液中，加入戊二醛溶液，进行反应，用水透析，冷冻干燥后得到叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述制备藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物，其为，将藤黄酸、1,3-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入得到的叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物，避光反应后，置于透析袋中分别用N,N-二甲基甲酰胺和水透析，然后冷冻干燥，制得藤黄酸与叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物，其结构式如下，作为本专利技术的另一方面，本专利技术提供一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的应用，其中：所述基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的释放介质包括含有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、酯酶中的一种的磷酸盐缓冲液和/或醋酸盐缓冲液中的一种或几种；所述缓冲液的pH为4.5～7.5。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的应用的优选方案，其中：所述基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束进行释放的温度为35～45℃，振动速率为60～100rpm。作为本专利技术的另一方面，本专利技术提供一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束，其中：由壳聚糖、叶酸、聚(N-异丙基丙烯酰胺)和抗肿瘤药物藤黄酸构成。作为本专利技术所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的优选方案，其中：所述胶束为类球形粒子，粒径在60～100nm之间，具有pH、酯酶及温度多重环境响应性和明显的肿瘤靶向性。本专利技术的有益效果：1.以壳聚糖为主体，分别通过化学结合法链接叶酸与温敏高分子材料聚(N-异丙基丙烯酰胺)，通过酯键链接抗肿瘤药物藤黄酸，形成的聚合物前药具有pH、温度与酯酶多重环境响应性。2.藤黄酸与叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物在水中依靠疏水作用力自组装形成胶束，常规条件下胶束稳定性强，不易解聚；依靠叶酸受体介导作用靶向于肿瘤细胞后，在肿瘤酸性微环境下，壳聚糖外壳由于质子化作用发生溶胀，升温后胶束稳定结构被破坏，胶束发生解聚，暴露连接药物的酯键，在肿瘤的酸性环境以及酯酶作用下被触发，快速释放出藤黄酸，有效抑制肿瘤细胞的生长繁殖，从而增强藤黄酸对肿瘤的治疗作用，并降低毒副作用。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：图1为本专利技术中实施例1制备的环境多重响应型聚合物前药胶束的红外光谱图，其中，1为壳聚糖、2为叶酸-壳聚糖偶联物、3为叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物、4为藤黄酸、5为藤黄酸与叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物)；图2为本专利技术中实施例1制备的环境多重响应型聚合物前药胶束的透射电镜(TEM)图；图3为本专利技术中实施例1制备的环境多重响应型聚合物前药胶束的粒径分布图；图4为本专利技术中实施例1制备的环境多重响应型聚合物前药胶束的HPLC图；图5为本专利技术中实施例1制备的环境多重响应型聚合物前药胶束的体外释放图；图6为本专利技术中实施例1制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于：包括，/n用将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)；/n制备藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；/n将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。/n

【技术特征摘要】
1.一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于：包括，
用将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)；
制备藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；
将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。


2.如权利要求1所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于：所述制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其使用的表面活性剂包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188中的一种或几种；所述将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，其为，每10mg所述接枝聚合物溶解于2～6mL所述二甲基亚砜。


3.如权利要求1所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于：所述叶酸-壳聚糖偶联物、氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、戊二醛的质量比例为2:8:(1～2)，反应温度为25～60℃，反应时间为0.5～2h；所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物与藤黄酸的质量比例为3:2。


4.如权利要求1～3任一所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于：所述制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其为，将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)溶于含有表面活性剂的乙酸溶液中，加入戊二醛溶液，进行反应，用水透析，冷冻干燥后得到叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物。


5.如权利要求1～3任一所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜倩，吕方南，黄洁，平红蕊，赵子明，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32