绿原酸组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新的绿原酸组合物，其具有常温稳定性好，溶解度高、复溶体积小，人体更耐受的pH值等优点，适用于皮下/肌内给药的注射给药系统。该制剂能更好的满足生产、运输、使用过程中的安全性，为绿原酸临床应用提供了更有效的给药系统组合物。

【技术实现步骤摘要】
绿原酸组合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，尤其涉及一种绿原酸组合物及其制备方法。
技术介绍
绿原酸(Chlorogenicacid)，又名咖啡单宁酸或咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeicacid)与奎宁酸(金鸡纳酸，quinicacid)缩合形成缩酚酸，是植物体有氧呼吸代谢的产物。绿原酸化学名为5-氧-咖啡酰奎宁酸(5-O-caffeoylquinicacid)，分子式：C16H18O9，分子量：354.31，结构式如下所示。绿原酸是一种重要的生物活性物质，现有技术公开了其具有抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化、抗肿瘤、抗炎、治疗免疫相关疾病、保护心脑血管等多种用途。绿原酸本身口服生物利用度较低，目前最好的给药方式为注射给药，但由于结构特点，存在如下较多的缺陷。绿原酸水中溶解度较低，其在25℃时水中溶解度仅达到约10mg/ml。导致当临床剂量用量大于100mg/人/次时，无法采用皮下、肌内等小体积给药途径；另外，绿原酸本身具有较强的酸性，其10mg/ml水溶液pH值约为2.5，导致注射给药会有严重的刺激性，带来了临床上较大的安全风险。为了提高绿原酸溶解度及减少刺激性问题，现有技术一般通过调节注射制剂的pH值增加绿原酸的溶解度并减少刺激性。按现有专利CN103446064B制备，采用亚硫酸氢钠作为抗氧剂，甘露醇作为支撑剂，磷酸盐作为pH调节剂，所得制剂的稳定剂较差。从现有技术来看，由于绿原酸结构中存在强酸性羧酸结构以及易发生水解失去生物活性的酯键，为了保证绿原酸的稳定性，减少刺激性，目前公开的注射制剂技术仅仅能将pH提高到在3.0左右，无法将pH值控制到人体更耐受的4.0～9.0的范围。且制剂样品需要在避光、低温条件下保存、运输极大限制了绿原酸的临床使用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种绿原酸组合物及其制备方法，本专利技术提供的绿原酸组合物具有常温稳定性好，溶解度高、复溶体积小，人体更耐受的pH值等优点，适用于皮下/肌内给药的注射给药系统。该制剂能更好的满足生产、运输、使用过程中的安全性，为绿原酸临床应用提供了更有效的给药系统。本专利技术提供了一种绿原酸组合物，包括绿原酸与精氨酸。我们惊奇的发现，利用绿原酸在不同pH值溶解中溶解度不同的特点，在处方工艺中加入了能够提高溶液pH值的辅料精氨酸，可促进绿原酸解离，以提高配液浓度，较现有技术相比，溶液浓度提高了3～15倍，使同样大小的冻干设备可制备更多产品，提高了生产效率，同时复溶体积少，能够减少绿原酸的给药体积，还可减轻对人体的刺激。在本专利技术中，所述精氨酸为本领域技术人员熟知的药学上可接受的精氨酸即可，并无特殊的限制，本专利技术中优选为L-精氨酸。所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：(0.05～1.1)，更优选为1：(0.1～1.1)，再优选为1：(0.3～1.1)，再优选为1：(0.5～1.1)，再优选为1：(0.5～1)，最优选为1：(0.5～0.96)；在本专利技术提供的一些实施例中，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：0.5；在本专利技术提供的一些实施例中，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：0.6；在本专利技术提供的一些实施例中，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：0.8；在本专利技术提供的一些实施例中，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：0.9；在本专利技术提供的另一些实施例中，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比优选为1：0.98。本专利技术提供的绿原酸组合物的pH值优选为3.5～6，更优选为3.6～5.8，再优选为3.63～5.73。本专利技术提供的绿原酸组合物的剂型优选为冻干粉针剂；粉针属于注射剂，为确保注射剂的安全、有效与稳定，注射剂中除主药外，还可添加适当的物质以增加主药的溶解度、稳定性以及减少对机体的刺激等，这些物质统称为附加剂。附加剂应安全无害，不影响主药的疗效和含量测定；常用的附加剂有：增溶剂、助溶剂、支撑剂、表面活性剂、抗氧剂、络合剂、惰性气体、防腐剂、pH值调节剂、等渗调节剂、止痛剂等。其中，增加主要化学稳定性的附加剂包括抗氧剂、金属络合剂与惰性气体等；增加注射剂物理稳定剂的附加剂包括絮凝剂、湿润剂及乳化剂等；增加主药溶解度的附加剂有增溶剂、助溶剂等；抑制微生物生长的附加剂有抑菌剂；增加机体适应性的附加剂主要有pH调节剂、等张调节剂、止痛剂等。本专利技术提供的绿原酸组合物，除绿原酸与精氨酸外，优选还包括药学上可接受的粉针剂用支撑剂和/或抗氧剂等辅料。所述支撑剂为本领域技术人员熟知的支撑剂即可，并无特殊的限制，本专利技术中优选为甘露醇、乳糖与甘氨酸中的一种或多种；所述抗氧剂为本领域技术人员熟知的抗氧剂即可，并无特殊的限制，本专利技术中优选为抗坏血酸、依地酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。冻干粉针属于注射用无菌粉末，临用前加入适当的溶剂(通常为灭菌注射用水)溶解成为注射剂，其按照容量大小可分为大容量注射剂(大于50ml)和小容量注射剂(小于20ml)，本专利技术提供的绿原酸冻干粉针优选适用于小容量注射剂，特别是皮下或肌内注射等更小的注射剂。根据临床治疗的需要，注射剂的给药途径主要有皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、动脉注射、脊椎注射等，本专利技术提供的绿原酸冻干粉针组合物优选临床上适用于皮下/肌内注射或静脉注射给药。本专利技术还提供了一种上述绿原酸组合物的制备方法，包括：将绿原酸、精氨酸与水混合后，过滤除菌，冻干，得到绿原酸组合物。本专利技术对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。其中，所述绿原酸、精氨酸均同上所述，在此不再赘述。将绿原酸、精氨酸与水混合；所述水优选为注射用水；混合使绿原酸与精氨酸完全溶解在水中即可；混合后溶液中绿原酸的浓度优选为1～20wt％，更优选为5～20wt％，再优选为8～15wt％，再优选为8～12wt％，最优选为10wt％。混合后，过滤除菌；过滤除菌是利用物理阻留的方法将溶液中的细菌除去，以达到无菌的目的；过滤除菌所用的器具是含有微小孔径的滤菌器；本专利技术中可使用常用的滤菌器如薄膜滤菌器、陶瓷滤菌器、石棉滤菌器或烧结玻璃滤菌器等，优选使用薄膜滤菌器；所述薄膜滤菌器中常用滤膜的孔径为0.45μm和0.22μm孔径，本专利技术中优选为0.22μm孔径的滤膜。过滤除菌后，优选灌装至西林瓶中，冻干，真空压塞，得到绿原酸冻干粉针组合物。在本专利技术中由于溶液中绿原酸浓度高，灌装量优选为0.5～1ml，更优选为0.5ml。因此无需使用20mm口径的西林瓶，使用13mm口径的西林瓶进行冻干即可；冻干即冷冻干燥，是指含水物料先经低温冻结成固体，然后在低温真空状态下，利用水的升华性能使其直接升华而干燥的方法。在本专利技术中冻干采用本领域技术人员熟知的方法即可，另外由于溶液中绿原酸浓度较高，因此使冷冻干燥的时间减少，冷冻干燥的具体程序-40℃预冻3h，抽真空，升温至-20℃开始升华，8h后进入二次干燥阶段。温度为20℃；二次干燥的时间为5～7h。通常冻干粉针剂质量标准中含水量在1％～4％，过高或高低均不利于产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种绿原酸组合物，其特征在于，包括绿原酸与精氨酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种绿原酸组合物，其特征在于，包括绿原酸与精氨酸。


2.根据权利要求1所述的绿原酸组合物，其特征在于，所述精氨酸为L-精氨酸。


3.根据权利要求1所述的绿原酸组合物，其特征在于，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比为1：(0.05～1.1)。


4.根据权利要求1所述的绿原酸组合物，其特征在于，所述绿原酸与精氨酸的摩尔比为1：(0.5～1)。


5.根据权利要求1所述的绿原酸组合物，其特征在于，还包括支撑剂和/或抗氧剂。


6.根据权利要求5所述的绿原酸组合物，其特征在于，所述支撑剂选自甘露醇、乳糖与甘氨酸中的一种或多种。
<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈先红，邹德超，沈璇，邱敦有，
申请(专利权)人：北京科莱博医药开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11