【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】库潘尼西制剂本专利技术涉及：●一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法(下文称为“制造方法”)；●一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的本体溶液(下文称为“本体溶液”)；●一种冻干所述本体溶液的方法(下文称为“冻干方法”)；●一种稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，特别是在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中含有治疗剂量的库潘尼西(下文称为“冻干物”)；●一种重构所述冻干物的方法(下文称为“重构方法”)；和●一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液(下文称为“重构溶液”)。库潘尼西(copanlisib)是一种新颖的静脉内泛-I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，其激酶抑制活性主要针对表达于恶性B-细胞中的PI3K-α和PI3K-δ同种型。PI3K途径涉及细胞生长、存活和代谢，并且其失调在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中发挥重要作用。库潘尼西在体外和体内针对多种组织学类型的肿瘤表现出广谱活性。库潘尼西可根据在2004年4月8日以WO04/029055A1公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377(其以其整体通过引用并入本文)中的第26页及其后各条(etseq.)中给出的方法来合成。库潘尼西在于2008年6月12日以WO2008/070150A1公开的国际专利申请PCT/US2007/024985(其以其整体通过引用并入本文)中公开为实施例13的化合物：2-氨基-N...
【技术保护点】
1.一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，所述固体特别是粉末或饼状物包含：/n● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，/n● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和/n● 填充剂，/n所述固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170908 EP 17190117.6;20171215 EP 17207771.11.一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，所述固体特别是粉末或饼状物包含：
●库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
●一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
●填充剂，
所述固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
2.根据权利要求1的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述治疗剂量为30、45或60mg的库潘尼西。
3.根据权利要求1或2的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
5.根据权利要求1至4中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有柠檬酸，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.7至75%w/w，特别是1.5至30%w/w，特别是2.98%w/w。
6.根据权利要求1至5中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0至6%w/w，特别是3.3至4.0%w/w，特别是3.7%w/w。
7.根据权利要求1至6中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.01至6%w/w，特别是3.3至4.0%w/w，特别是3.7%w/w。
8.根据权利要求1至7中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述填充剂为甘露醇。
9.根据权利要求8的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有甘露醇，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的15.4至82.1%w/w，特别是30.8至82.1%w/w，特别是61.6%w/w。
10.根据权利要求1至9中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为冻干的含库潘尼西的固体的7.7至92.4%w/w，特别是7.7至61.6%w/w，特别是30.8%w/w。
11.根据权利要求1至10中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的30.8%w/w，
●所述柠檬酸的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的2.98%w/w，
●所述氢氧化钠的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的3.7%w/w，和
●所述甘露醇的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的61.6%w/w，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
12.根据权利要求1至11中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为30、45或60mg，
●所述柠檬酸的量为5.8mg，
●所述氢氧化钠的量为6.3mg，和
●所述甘露醇的量为120mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
13.根据权利要求1至11中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为80mg，
●所述柠檬酸的量为7.7mg，
●所述氢氧化钠的量为8.4mg，和
●所述甘露醇的量为160mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
14.根据权利要求1至13中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其包含在一个容器中，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6ml注射小瓶。
15.根据权利要求1至14中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有68.4mg量的库潘尼西。
16.一种制备根据权利要求1至15中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物的方法，
所述方法包括：
●制备溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
○库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
○一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
○填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
●冷冻、退火、初级和二级干燥步骤；
所述方法因此提供根据权利要求1至15中任一项的适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物。
17.一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
●库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
●一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
●填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
其特别含有40mg/ml量的库潘尼西。
18.根据权利要求17的含库潘尼西的本体溶液，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述本体溶液的3.8%w/w，
●所述柠檬酸的量为所述本体溶液的0.37%w/w，
●所述氢氧化钠的量为所述本体溶液的0.4%w/w，和
●所述填充剂的量为所述本体溶液的7.7%w/w，所述填充剂为甘露醇，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
19.一种制备根据权利要求17或18的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法，
所述方法包括：
●在合适容器中装入注射用水；
●将呈游离碱或盐形式的库潘尼西转移至所述容器，所述盐如例如盐酸盐或甲苯磺酸盐，所述盐酸盐特别是单盐酸盐或二盐酸盐；
●任选地通过例如搅拌允许所述库潘尼西在2至3(包含2和3)的pH下溶解，由此形成含库潘尼西的溶液；
●添加所述缓冲剂和所述填充剂至所述含库潘尼西的溶液；
●任选地通过例如搅拌允许所述缓冲剂和所述填充剂溶解；
●用适量的氢氧化钠溶液将如此形成的溶液的pH调整至pH4至5，由此形成本体溶液；
●以无菌方式过滤所述本体溶液，
由此提供适于直接冻干和治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液；和
●将如此形成的过滤的本体溶液填充在一个或多个小瓶中。
20.根据权利要求19的方法，其中转移至所述容器的所述库潘尼西为库潘尼西二盐酸盐。
21.根据权利要求1至15中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其根据根据权利要求16的方法，特别由根据权利要求17或18的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液制备，所述本体溶液已特别通过根据权利要求19或20的方法制备。
22.一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
●根据权利要求1至15或21中任一项的冻干的含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，和
●合适稀释剂，如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
23.根据权利要求22的重构的含库潘尼西的溶液，其含有柠檬酸，含量为所述重构溶液的0.08至15.0%w/v，特别是0.15至3.0%w/v，特别是0.15%w/v。
24.根据权利要求22或23的重构的含库潘尼西的溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述重构溶液的0至0.3%w/v，特别是0.14至0.18%w/v，特别是0.16%w/v。
25.根据权利要求22或23的重构的含库潘尼西的溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述重构溶液的0.01至0.3%w/v，特别是0.14至0.18%w/v，特别是0.16%w/v。
26.根据权利要求22至25中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有甘露醇，含量为所述重构溶液的1.5至24.0%w/v，特别是1.5至16.0%w/v，特别是3.0%w/v。
27.根据权利要求22至25中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为所述重构溶液的0.5至16.0%w/v，特别是1.0至8.0%w/v，特别是1.5%w/v。
28.根据权利要求22至27中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述重构溶液的1.5%w/v，
●所述柠檬酸的量为所述重构溶液的0.15%w/v，
●所述氢氧化钠的量为所述重构溶液的0.16%w/v，和
●所述甘露醇的量为所述重构溶液的3.0%w/v，
所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
29.根据权利要求22至27中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
●所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4mg，
●所述柠檬酸的量为6.6mg，
●所述氢氧化钠的量为7.2mg，和
●所述甘露醇的量为136.8mg，
●所述稀释剂的量为4.4ml，所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4.55ml的体积。
30.根据权利要求22至28中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其包含在一个容器中，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6ml注射小瓶。
31.根据权利要求22至30中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有15mg/ml量的库潘尼西。
32.根据权利要求22至31中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有60mg库潘尼西，特别是在4ml体积中。
33.根据权利要求22至32中任一项的重构的含库潘尼西的溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：J弗罗因德利布，T雅各布斯，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，拜耳消费者保健股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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