一种氯雷他定纳米晶体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，公开了一种氯雷他定纳米晶体及其口服片剂的制备方法。氯雷他定为一种BCS Ⅱ类药物，溶解度极低且呈pH依赖性，为提高该药物的溶出度和生物利用度，改善个体差异性，本发明专利技术采用高速剪切联合高压均质法制备氯雷他定纳米晶体，采用粉末直接压片法制备氯雷他定纳米晶体口服片剂。本发明专利技术的制备工艺简单、快速、环保且易于工业化大规模生产。通过体外溶出度实验评价其溶出度，该方法制备得到的氯雷他定纳米晶体及其片剂在多种pH介质中均可快速溶出，从而提高生物利用度，改善个体差异性问题。

A loratadine nanocrystal and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种氯雷他定纳米晶体及其制备方法
本专利技术涉及药物纳米晶体及其制备方法，特别涉及一种氯雷他定纳米晶体及其制备方法。
技术介绍
氯雷他定(loratadine)化学名为4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-6]吡啶-11-亚基)-l-哌啶羧酸乙酯(结构式如下)，分子式C22H23ClN20，分子量：382.89。氯雷他定是第二代组胺H1受体拮抗剂，是临床上治疗过敏性疾病(如鼻炎，荨麻疹和特应性皮炎)最常用的抗组胺药。氯雷他定易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有机溶剂，几乎不溶于水(约3μg/ml)，但具有高渗透性(logP＝5)，氯雷他定为弱碱性化合物，其溶解度具有pH依赖性，随着pH的增加，其溶解度显著下降。极低的水溶解性和pH依赖的溶解度使该药物在临床应用时生物利用度低，个体差异性大，药物疗效降低。现有改善溶解度的方法中都存在载药量低、制备工艺复杂、工业化困难、成本较高等问题。纳米晶体是指将微米级的药物颗粒通过研磨分散或形成结晶，使粒径减小到亚微米级(100—1000nm)甚至毫微米级(1—100nm)，可在稳定剂的作用下稳定存在的药物制剂形式。通过将药物颗粒纳米化，可以显著提高药物的饱和溶解度、溶出速率和生物利用度。本专利技术采用高速剪切联用高压均质技术将氯雷他定制备为药物纳米晶体，该技术相比其他纳米晶体制备技术有明显优势，中国专利CN110354075A公布了一种溶剂沉淀法制备氯雷他定纳米混悬剂的方法，然而该方法存在产生有机溶剂、具有溶剂残留、工艺过程控制困难、难以工业化大生产等问题。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种在多种pH介质中均可快速溶出的氯雷他定纳米晶体及制备简单易于放大生产的制备方法；本专利技术另一目的在于提供一种生物利用度高的氯雷他定纳米晶体口服片剂。技术方案：本专利技术所述的一种氯雷他定纳米晶体，包括氯雷他定、稳定剂及冻干保护剂；其中，按质量份数计，所述的氯雷他定为5-50份、稳定剂为1-20份、冻干保护剂为20-80份。优选的，所述的稳定剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、司盘中的一种或多种。优选的，所述的冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或多种。本专利技术所述的一种氯雷他定纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：(1)将稳定剂溶解于水溶液中形成水性分散介质，再将氯雷他定粉末加入上述液体中，置于磁力搅拌器上200-1000rpm下搅拌5-15min，使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中得到氯雷他定水分散体；(2)将步骤(1)中得到的氯雷他定水分散高速剪切，得到氯雷他定粗混悬液；(3)将步骤(2)中所得到的粗混悬液置于高压均质机中，均质后得到纳米混悬剂。(4)加入冻干保护剂于上述纳米混悬剂中，充分溶解后置于-60--80℃冰箱中预冻3-12h后冷冻干燥24-48h，即得氯雷他定纳米晶体。优选的，步骤(1)所述的水性分散介质中稳定剂的质量体积浓度为0.01-0.5％，氯雷他定的质量体积浓度为0.05-4％。经研究，本申请采用高速剪切联用高压均质技术无需有机溶剂、工艺简单易于放大，通过减小药物颗粒粒径，控制粒径为200-800nm，PDI为0.005-0.300,可有效增大氯雷他定在多种pH介质中的溶出速率，从而解决其临床上生物利用度低、个体间及个体内差异性大、药物疗效低等问题。优选的，步骤(2)所述的高速剪切转速为1000-6000rpm处理1-15min。优选的，步骤(3)高压均质的条件为先在压力为400-1000bar下循环10-30次，再在压力为1000-2400bar下循环10-50次。进一步优选的，步骤(3)高压均质的条件为先在400-600bar下循环10-30次，再在2000-2200bar下循环10-50次。经研究，本申请将高压均质条件设置为上述范围内，一方面可保证氯雷他定纳米晶体的溶出速率，另一方面可降低生产成本，适合工业化生产。优选的，步骤(4)所述的纳米晶体粒径为200-800nm。本专利技术所述的一种氯雷他定纳米晶体口服片剂，包括氯雷他定纳米晶体、填充剂、崩解剂；将所述的氯雷他定纳米晶体、填充剂、崩解剂混合均匀后粉末直接压片，得到氯雷他定纳米晶体口服片剂。优选的，所述的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种，所述的填充剂占片剂含量的10％-70％；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，所述的崩解剂占片剂含量的1％-25％。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著效果：(1)本专利技术所制备的氯雷他定纳米晶体和口服片剂，在多种pH介质中均可快速溶出，且显著提高了体内生物利用度；(2)通过高速剪切的前处理使得均质能耗降低，同时制备的氯雷他定纳米晶体粒径小，分布窄，稳定性好，无有机溶剂残留，稳定剂用量少，所制得制剂安全有效；另外，将氯雷他定纳米混悬剂通过冷冻干燥进行固化，有利于贮藏及保证运输过程中的稳定性，所得纳米晶体冻干粉末复溶快且能保持原有的优良性质；(3)工艺简单，制备过程可控，易于工艺放大和工业生产。附图说明图1为透射电镜图；图2为氯雷他定原料药和本专利技术在pH1.0盐酸溶液中的溶出曲线图；图3为氯雷他定原料药和本专利技术在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图4为氯雷他定原料药和本专利技术在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图5为氯雷他定原料药和本专利技术在水溶液中的溶出曲线图；图6为氯雷他定原料药片、本专利技术片及市售片剂在pH1.0盐酸溶液中的溶出曲线图；图7为氯雷他定原料药片、本专利技术片及市售片剂在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图8为氯雷他定原料药片、本专利技术片及市售片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图9为氯雷他定原料药片、本专利技术片及市售片剂在水溶液中的溶出曲线图；图10为氯雷他定原料药片、本专利技术片及市售片剂在大鼠体内的药时曲线图。具体实施方式实施例1称取1份吐温80加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上200rpm下搅拌至完全溶解，称取5份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有吐温80的水溶液之中，继续搅拌5min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切1min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，400bar循环10次，再在1000bar循环10次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体，所制得的氯雷他定纳米晶体粒径为758.4nm，PDI为0.248。实施例2称取20份泊洛沙姆188加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上1000rpm下搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯雷他定纳米晶体，其特征在于：包括氯雷他定、稳定剂及冻干保护剂；其中，按质量份数计，所述的氯雷他定为5-50份、稳定剂为1-20份、冻干保护剂为20-80份。/n

【技术特征摘要】
1.一种氯雷他定纳米晶体，其特征在于：包括氯雷他定、稳定剂及冻干保护剂；其中，按质量份数计，所述的氯雷他定为5-50份、稳定剂为1-20份、冻干保护剂为20-80份。


2.根据权利要求1所述的氯雷他定纳米晶体，其特征在于：所述的稳定剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、司盘中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的氯雷他定纳米晶体，其特征在于：所述的冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或多种。


4.一种氯雷他定纳米晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将稳定剂溶解于水溶液中形成水性分散介质，再将氯雷他定粉末加入上述液体中，置于磁力搅拌器上200-1000rpm下搅拌5-15min，得到氯雷他定水分散体；
(2)将氯雷他定水分散体高速剪切，得到氯雷他定粗混悬液；
(3)将氯雷他定粗混悬液置于高压均质机中，均质后得到氯雷他定纳米混悬剂。
(4)将氯雷他定纳米混悬剂中加入冻干保护剂，充分溶解后置于-60--80℃冰箱中预冻3-12h后冷冻干燥24-48h，即得氯雷他定纳米晶体。


5.根据权利要求4所述的氯雷他定纳米晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的水性分...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙敏捷，周颖平，玛依努尔·艾沙，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32