注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法。其制备方法包括如下步骤：按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂(或者称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖)，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4‑7.8，用注射用水定容；(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；所述冷冻干燥包括预冻、一次干燥和二次干燥，所述预冻阶段包括退火操作。用该方法制备的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量，同时降低冻干时间，提高生产效率。

Methylprednisolone sodium succinate for injection and its preparation

【技术实现步骤摘要】
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂及其制备方法。
技术介绍
甲泼尼龙为中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，水、钠潴留微弱，被临床广泛运用。由于其为难溶性化合物，因此常制备成易溶于水的钠盐注射剂。目前，甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的冻干制备方法主要以琥珀酸甲泼尼龙为原料，制备方法操作繁琐，冻干周期过长导致生产效率低，并且制备的产品质量不稳定，容易存在游离的甲泼尼龙和其它杂质。例如，中国专利CN200610076703.8公开了以琥珀酸甲泼尼龙为原料制备甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的方法，该方法是在制备过程中成盐，对溶液配制工艺没有详细的控制方法，冻干周期长，生产效率很低，制备的产品质量不稳定。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种新的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，用该方法制备的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量，同时降低冻干时间，提高生产效率。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，包括如下步骤：(1)按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂，用注射用水于小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；或者，按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖，用注射用水于小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；所述冷冻干燥包括如下步骤：预冻：将油温降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；一次干燥：将油温升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；二次干燥：将油温升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。在其中一些实施例中，所述搅拌溶解的水浴温度为10℃～40℃。在其中一些实施例中，所述搅拌溶解的搅拌速度250～300rpm。在其中一些实施例中，所述缓冲剂为一水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠。在其中一些实施例中，所述氢氧化钠溶液的浓度为8-12wt％。在其中一些实施例中，所述用微孔滤膜过滤为依次用0.45μm微孔滤膜、0.22μm微孔滤膜过滤。在其中一些实施例中，所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶或者500mg/瓶。在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：预冻：将油温设定为1～2h降至-35℃～-45℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-25℃～-35℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-35℃～-45℃，保温1～3h，使药液完全冻结；一次干燥：将油温设定为1～2h升至-10℃～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～12h；二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：预冻：将油温设定为1～2h降至-50℃～-60℃，保温1～3h；再将油温设定为0.5～1h升至-40℃～-50℃，保温0.5～1.5h；最后将油温设定为0.5～1h降至-50℃～-60℃，保温1～3h，使药液完全冻结；一次干燥：将油温设定为1～2h升至-15℃～-30℃，真空度控制在0.1～0.3mbar保温12～18h；二次干燥：将油温设定为1～2h升至30℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。在其中一些实施例中，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：预冻：将油温设定为1～1.5h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-28℃～-32℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定为0.5～0.7h降至-38℃～-42℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-10℃～-12℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温9～11h；二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h；当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：预冻：将油温设定为1～1.5h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h；再将油温设定为0.5～0.7h升至-43℃～-48℃，保温0.8～1.2h；最后将油温设定0.5～0.7h降至-53℃～-58℃，保温1.5～2.5h，使药液完全冻结；一次干燥：将油温设定为1～1.5h升至-20℃～-28℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温14～16h；二次干燥：将油温设定为1～1.5h升至38℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。本专利技术还提供了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂。具体技术方案如下：一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂，由上述制备方法制备得到。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：目前，甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的冻干制备方法主要以琥珀酸甲泼尼龙为原料，制备方法操作繁琐，冻干周期过长导致生产效率低，并且制备的产品质量不稳定，容易存在游离的甲泼尼龙和其它杂质。为解决此问题，本专利技术的专利技术人通过大量的实验研究发现：以甲泼尼龙琥珀酸钠为原料，控制溶液配制过程中的温度，并且在冷冻干燥过程的预冻步骤引入退火操作，根据特定的冻干工艺进行冻干，可以使制备得到的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂中的游离甲泼尼龙和总杂较少，可以大大提高药物的质量和稳定性，同时大幅度降低冻干时间，提高生产效率，降低生产成本，为工业化生产高质量的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂提供了新的方法。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。应理解，下列实施例中未注明具体条件的实验方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；或者，按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；/n(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；/n(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；/n所述冷冻干燥包括如下步骤：/n预冻：将油温降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；/n一次干燥：将油温升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；/n二次干燥：将油温升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠和缓冲剂，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；或者，按规格称取甲泼尼龙琥珀酸钠、缓冲剂和乳糖，用注射用水在小于50℃的水浴中搅拌溶解，澄清后，用氢氧化钠溶液调节pH至7.4-7.8，用注射用水定容；
(2)将步骤(1)所得溶液用微孔滤膜过滤后分装入西林瓶；
(3)将步骤(2)中分装后的溶液进行冷冻干燥，即得所述注射用甲泼尼龙琥珀酸冻干粉针剂；
所述冷冻干燥包括如下步骤：
预冻：将油温降至-35℃～-60℃，保温1～3h；再将油温升至-25℃～-50℃，保温1～3h；最后将油温降至-35℃～-60℃，保温0.5～3h，使药液完全冻结；
一次干燥：将油温升至-10℃～-40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温8～20h；
二次干燥：将油温升至0℃～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～3h。


2.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述搅拌溶解的水浴温度为10℃～40℃；及/或，
所述搅拌溶解的搅拌速度250～300rpm。


3.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂为一水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠。


4.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为8-12wt％。


5.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述用微孔滤膜过滤为依次用0.45μm微孔滤膜、0.22μm微孔滤膜过滤。


6.根据权利要求1-5任一项所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶或者500mg/瓶。


7.根据权利要求6所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：



当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为500mg/瓶时，其原辅料配方组成如下：





8.根据权利要求6所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于，当所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂的规格为40mg/瓶时，所述冷冻干燥包括如下步骤：
预冻：将油温设定为1～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茜，洪丽，付静，邓霞飞，唐维，刘红华，方智，田瀚，刘艳红，
申请(专利权)人：武汉人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42